四原因导致肝纤维化高胆固醇或加重纤维化程度

时间 : 2016-01-20 16:55:36 来源：

[摘要]

肝纤维化是指这种组织修复过程、过度及失控时，肝组织内细胞外基质过度增生与异常沉积所致肝脏结构和肝功能异常改变的一种病理过程。轻者称为肝纤维化，重者使肝小叶结构改建，假小叶及结节，成为肝硬化。那么什么原因会造成肝纤维化呢？

一、脂肪肝：

由于各种原因引起的脂肪在肝内过度蓄积，造成肝脏的持续性损伤，导致肝细胞的脂肪变性、脂质代谢的紊乱，使肝脏对炎症反应和各种肝损伤因素的易感性增高，进而促进肝脏纤维化的发生及发展。

二、酒精肝：

酗酒可导致酒精肝病情的发展，因其中间代谢产物乙醛不仅直接损伤肝脏而且对肝脏产生的氧化应激和脂质过氧化损伤，进而可诱发肝脏代谢紊乱，促进炎症免疫反应和肝纤维化的发生，若长此以往下去，可导致酒精性肝硬化的发生。

三、病毒性肝炎：

据研究发现慢性病毒性肝炎一般都伴有程度不等的肝纤维化，因为病毒的持续性存在，反复或持续的炎症浸润，无疑是对肝细胞的一个损伤，可导致肝实质发生炎症、坏死等病理变化，致使肝脏持续不断的纤维增生而逐渐形成肝纤维化。

四、自身免疫性疾病：

在临床上像肝细胞受累的自身免疫性肝炎或是胆管细胞受累的原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎，这类患者其自身的免疫系统会攻击肝脏，而引起感染，导致肝纤维化或肝硬化的发生。

日本学者通过肝纤维化动物模型的体内研究和体外HSC分离的研究，发现高胆固醇摄入会加重肝纤维化小鼠的肝纤维化程度，专家指出，虽然这项研究仍然存在一些遗漏，但是其对于于肝纤维化的治疗及对患者饮食指导有重要意义。

可增加HSC内胆固醇水平，并以TLR4依赖的机制下调HSC的TGFβ假受体BAMBI的表达，使HSC对TGFβ纤维化发生信号敏感。该研究对

高胆固醇会加重肝纤维化程度

这次研究成果已经发表在《胃肠病学》（Gastroenterology）杂志上。据悉，这次研究中，日本学者发现，肝纤维化小鼠摄入高胆固醇饲料，其肝纤维化程度加重，这可能与肝星状细胞（HSC）内游离胆固醇积聚，可增加Toll样受体4（TLR4）的信号传导，下调骨形成蛋白与激活素的跨膜抑制剂（BAMBI，TGFβ的一种假受体），导致HSC对转化生长因子（TGF）β的激活作用敏感有关。

研究者采用C57BL/6小鼠进行研究，给小鼠饲喂4周的高胆固醇饲料或正常对照饲料。采用胆管结扎（BDL）或四氯化碳给药制作肝纤维化模型。分离小鼠HSC。

结果显示，在制作肝纤维化模型后，如果给小鼠饲喂高胆固醇饲料，小鼠肝纤维化显著增加，HSC显著活化。高胆固醇饲料及对照饲料组的小鼠在肝细胞损伤或肝脏炎症反应[包括肝细胞凋亡或枯否细胞（KC）活化]方面无显著差异。

高胆固醇饲料组小鼠HSC中游离胆固醇水平较对照组小鼠高。在分离培养的表达野生型TLR4的C3H/HeN小鼠的HSC中，细胞中游离胆固醇的积聚可增加细胞膜上TLR4的表达水平，导致BAMBI下调，使HCS对TGFβ诱导的激活作用敏感。研究者认为，该研究为抗肝纤维化的治疗提供了新线索。

我国专家：研究成果仍然存在遗漏

对于此项研究成果，我国专家也提出了自己的看法。专家表示该研究未探讨高胆固醇饮食后胆固醇被HSC摄取的机制及KC是否也能摄取游离胆固醇。HSC与KC均表达TLR4，在摄取胆固醇后均可能活化细胞TLR4信号，进而对纤维化的发生起促进作用。但该研究却显示高胆固醇摄入对肝纤维化的促进作用是独立于KC的。

该研究也未提供游离胆固醇促进HSC表达TLR4的确切机制。胆固醇摄取增多或积聚（细胞内胆固醇运输障碍的尼曼-匹克C1敲除小鼠的HSC）未显示能促进HSC的TLR4mRNA表达，但能增加其蛋白表达，推测可能因胞内游离胆固醇积聚抑制了HSC中TLR4的降解所致。除TLR4蛋白水平和BAMBI水平外，该研究未检测TLR4信号的激活，而信号途径活化可能独立于受体表达水平，如可通过磷酸化调节等。此外，该研究也似乎忽视了胆固醇作为TLR4外源性配体的可能性。这些不足之处和有趣的问题有待深入研究。

（责任编辑：jbwq）