Barrett食管及食管腺癌发病机制研究进展[关键词]barrett食管食管腺癌发病机制
第二军医大学附属长海医院消化内科（200433）
朱爱勇综述李兆申许国铭审校
摘要食管腺癌发生率的增长速度居各种癌肿的第二位，目前认为barrett食管
是食管腺癌的一种癌前病变，本文就barrett食管和食管腺癌的关系及食管腺癌的
发病机制研究进展作一综述。
barrett食管（bE）是食管下段正常复层鳞状上皮化生为柱状腺上皮。慢性胃
食管反流病人中约10%合并此病。一些研究表明，约占10%的bE病人合并有食管腺
癌（eAC）[1]。在美国，与bE相关的eAC发病率已居胃肠
恶性肿瘤的前5位[2]。
诊断时大部分患者已经成为进展期eAC，5年生存率小于5%，若早期发现并积极治
疗可使eAC的5年生存率提高到25%[3,4]。本文就bE与eAC的关系及eAC发病机制
的研究进展作一简要综述。
1barrett食管与食管腺癌的关系
EAC发病率的增长速度在各种癌肿中居第二位[5]，其病因和发病机制尚不明确
，目前认为bE食管是eAC的一种癌前病变。
以往多认为bE的发病机制是先天性发育异常所致，目前认为，bE是慢性胃或
十二指肠内容物或两者共同反流入远端食管的结果。winters等[6]进行的多中心
研究表明，3年间所有因上消化道症状行上消化道内镜检查的14898例病人中（其中
不包括已明确诊断为胃及食管癌的病人），内镜证实251人（1.7%）有食管barre
tt化生和（或）
食管炎，对其食管粘膜活检显示，barrett化生占111例（44.2%）
。有上消化道症状行内镜检查者中，bE的发生率为7.4‰，其中男性发病率为10.
1‰,女性为3.9‰（P＜0.001＝。在以胃
食管反流症状烧心为主诉的病人中，BE的发
生率为80‰（67/836），而其他上消化道不适主诉者中则为3.2‰（44/14062，P＜
0.0001＝，说明
胃食管反流症状与Barrett食管密切相关。goldstein[12]的研究
表明，十二指肠食管反流在bE的发生中起着重要作用。cortesini等[7]认为酸和
胆汁的共同反流比单有酸或十二指肠液反流更易导致bE。
1952年，morson和belcher曾经描述bE和eAC的关系[8]，自此，大量的临
床研究显示，bE先于eAC发生，支持由bE到粘膜不典型增生、原位癌、最后发展
为浸润性腺癌的病理过程[6,9,10]。hamilton[11]研究了14例bE合并有不典型增
生的食管粘膜内镜活检标本，其中6例为高度不典型增生，5例随后施行了食管切除
术。切除的食管标本3例合并有浸润性腺癌，1例合并高度不典型增生，其余8例合
并中度或低度不典型增生的barrett食管，经随访未发现癌变，提示barrett食管
合并高度不典型增生发生腺癌的机率较高，为浸润性腺癌的先兆。hamilton同时
研究了发生于bE的浸润性腺癌食管切除标本43例，结果发现，84%的癌变区域有高
度不典型增生，92%的高度不典型增生区域有癌变发生。
Goldstein等[12]建立了大鼠的食管十二指肠吻合动物模型，结果显示：手术
以后产生了barrett化生。实验大鼠补充铁剂，30周后eAC的发生率高达73%，实
验大鼠eAC的发病机制在许多方面同人类eAC的发病机制相似，实验大鼠中所有的
bE粘膜上皮均为化生的杯状细胞和柱状细胞，并有不完整的刷状缘，几乎所有的
bE均位于食管底部并与十二指肠粘膜相连，并在一段时间后常发生不典型增生，
所有发生于bE的癌组织均为分化良好、分泌粘蛋白的腺癌，并且大部分eAC发生
于不典型增生区域。说明十二指肠食管反流是引起bE的重要因素，并且与人类由
bE至bE伴有不典型增生，再到eAC的发展顺序相吻合。
2食管腺癌的发病机制
早期发现eAC，甚至在肿瘤发生之前就检测出基因型的改变可大大提高eAC患
者的治疗效果及5年生存率。
2.1染色体17p和5q等位基因的缺失
17p和5q的等位基因缺失参与许多实体瘤的发生过程。染色体17p含有抑癌基因
p53，在许多肿瘤中发现了p53的缺失或突变[13,14]。染色体5q含有紧密联系的
基因：aPC（adenomatosispolyposiscoli）和mCC（mutatedincolorecta
lcancers），在结肠癌中发生5q等位基因缺失先于17p等位基因[15]。blount等
[16]对食管高度不典型增生或腺癌或两者均有的组织标本共29例通过dNA含量流式
细胞仪分析，发现21例（72%）具有2倍或多于2倍染色体非整倍体变化，其中14例
显示17p和5q多形性，通过pCR方法分析这14例标本中染色体17p和5q与p53基因和
aPC基因相关的基因序列，结果显示14例中有7例全部非整倍体细胞均有17p的等位
基因缺失，但仅有部分5q等位基因缺失。其余7例病人中，非整倍体细胞发现17p的
等位基因缺失，或17p和5q的等位基因一起缺失。通过对食管腺癌的活体标本连续
研究，发现非整倍体细胞100%有17p等位基因的缺失，而仅有58%的5q等位基因缺失
。食管高度不典型增生组织中非整倍体细胞93%有17p等位基因缺失，43%有5q等位
基因缺失。从而推论，在bE到不典型增生，再到eAC的过程中，17p等位基因的缺
失总是先于5q等位基因的缺失，恰好与结肠癌的顺序相反。
2.2p53基因突变
有证据表明，在barrett食管中，17p的等位基因缺失片段内包含编码p53蛋
白的p53抑癌基因，blount证实38个有17p等位基因缺失的非整倍体细胞中至少有
26个细胞包含p53基因的缺失[16]。schneider等[17]证实了bE中抑癌基因p53
的突变，并进行了多机构的联合研究以确定p53突变作为癌变标志的重要性。他们
研究了98例病人，48例bE病人有化生或不典型增生，但经平均2.2年的随访，未有
恶变证据，被划分为单纯化生无不典型增生32例，低度不典型增生的13例，高度不
典型增生的3例；另外50例为在bE基础上发生eAC，分别取活检经染色体单链形态
多形性分析探查有染色体突变，然后经脱氧核苷酸排序进一步证实。结果表明，单
纯bE无不典型增生病人或低度不典型增生病人均无基因突变，3例高度不典型增生
病人中1例发生p53基因突变。50例在bE基础上发生的eAC中，23例有p53基因突
变，其中16例仅发生于肿瘤细胞上，4例发生于肿瘤细胞和bE上皮细胞，3例仅发
生于bE上皮细胞。98例病人中共8例p53突变仅发生于bE上皮细胞，其中1例未合
并eAC，另外7例均合并eAC，提示p53基因突变在eAC的发生上有直接的作用，
亦提示这种突变也可能是基因不稳定的一个标志。突变主要见于外显子5、7和8，
鸟嘌呤转换为腺嘌呤是最常见的改变。可见，p53基因突变可能成为bE处于癌变
高危状态的监测指标之一。
2.3APC基因突变
Blount等[16]已证实，eAC患者5q等位基因的缺失包含有aPC基因。aPC基因
的改变已在结肠、胃和食管肿瘤中发现，以往对结肠癌aPC基因的改变研究较多[
18]。
Zhuang等[19]研究了从bE到eAC不同组织学类型的aPC基因改变。选择了10
例eAC病人，每1例分别从5个部位取标本，即：正常食管粘膜、远离不典型增生部
位的化生粘膜、邻近不典型增生部位化生粘膜、不典型增生组织及腺癌组织，然后
分析其aPC基因改变情况。结果5例bE合并不典型增生及浸润腺癌者有aPC基因位
点的等位基因缺失，在这5例病人中，腺癌细胞和不典型增生组织全部探查到aPC
基因位点的等位基因缺失，所有远离不典型增生的bE组织及正常粘膜均未发现a
PC基因位点等位基因的缺失。表明一个组织区域的基因型改变先于eAC病理组织学
表现改变，而组织的化生及增生先于基因型的改变。
2.4p16基因失活
据报道，在人类肿瘤中p16失活率仅次于p53基因。p16是位于9p21上的重要
肿瘤抑制基因，p16失活可以由突变引起，但是在许多有9p21等位基因缺失的原发
性肿瘤中（包括eAC），p16突变或缺失较少见[20,21]。
Goldstein等[22]对p16的失活机制作了研究，发现21例barrett食管腺癌病
人中19例有9p21等位基因的缺失（90%），其中仅5例（26%）伴有p16的基因突变
，但是在14例有9p21等位基因缺失而无p16突变的病人中有8例（57%）发现了p1
6启动子过度甲基化，即21例eAC中8例有p16启动子的过度甲基化，提示p16甲基
化伴有9p21等位基因的缺失是eAC患者中p16失活的一种常见机制。14例有9p21等
位基因缺失的患者中尚有6例即无p16突变亦无p16启动子甲基化，提示9p21基因
位点上有第二个肿瘤抑制基因或有因技术限制未能探测到的p16突变或缺失。
3结语
BE与eAC的关系密切，bE是eAC的癌前病变，高度不典型增生是eAC的高危
因素，在出现不典型增生或eAC之前早期发现bE的基因型改变，有助于我们评价
bE的预后和制定治疗策略。
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国外医学・消化系疾病分册
