急性病毒性心肌炎

作者：DennertRCrijnsHJHeymansS

【关键词】急性病毒性心肌炎

心肌炎这一术语最初由Corvisart于19世纪早期提出。然而，在20世纪初期随着人们认识到冠状动脉疾病是心脏病的一个重要原因，心肌炎这一术语在很大程度上被摈弃了。为使心肌炎的诊断指标标准化，于1987年提出了达拉斯分类。但是这一分类存在一些缺陷，如病理学诊断上易出现不一致，取样误差，以及未考虑病理性改变的确切原因。更由于缺少用于明确炎症的其他免疫学染色和用于病毒诊断的聚合酶链反应（PCR），这一分类不再作为金标准用于病毒性或自身免疫性心肌炎的诊断。所以近年来对病毒和自身免疫性心脏病进行重新定义的努力可能会导致所谓的“达拉斯标准的灭亡”。根据1995年世界卫生组织（WHO）心肌病的分类，诊断的金标准是具有心内膜心肌活检符合达拉斯标准的组织学证据加上新的免疫组织化学和病毒学PCR技术的检查。这些新的诊断工具的应用使人们对心肌炎的病因学能够更好的鉴别，并重新燃起对心脏炎症反应过程机制的兴趣。这些对疾病的新的认识，必然导致新的病因学指导的治疗策略的发展。

急性心肌炎的诊断是心脏病学最具挑战性的难题之一。它的本质远未被认识，对其病理生理学也缺乏了解。本文提出一个总的诊断途径，聚焦于病毒病因学和相关的自身免疫过程，并对急性病毒性心肌炎患者的治疗选择作一综述。

心肌炎是临床表现和预后变异很大的疾病。为了更好的理解其通常不可预测的进展，必须找到其根本的病理生理学过程。心肌炎习惯上按发病时间顺序分为3个不同的病理生理学阶段。在第1阶段，由于病毒介导的溶解作用造成直接的心肌细胞被破坏，引起细胞结构的降解，这样使病毒更易进入细胞，导致心肌细胞进一步损伤和心脏扩大。这一初期阶段常不被注意，因为早期的损伤常被先天性免疫应答所阻断。第2阶段由初期心肌细胞损伤触发的免疫失调引起。早期的细胞和体液免疫反应在第1阶段可能有助于改善预后，但相反也可成为第2阶段的伤害原因。这其中部分原因是由于分子的相似性，即病毒和心肌具有共同的相似抗原决定簇。最后，在第3阶段，由于广泛的心肌损伤导致典型的扩张性心肌病（DCM）表现。在心肌炎患者中发现自身抗原的交叉反应抗体，预示着向DCM发展。最近Caforio等的研究发现，在无症状的亲属中，心脏自身抗体预示着疾病的发生。提示心脏自身抗体可作为心肌炎发展为DCM的预测因子。自身免疫反应发生的另一机制是病毒介导的心肌细胞损伤，从而导致细胞内心肌蛋白的释放。后者可激活T细胞和相关细胞因子机制，导致自身免疫性心肌炎。由病毒引起的早期心肌损伤，以及持续的低度炎症，导致持久的心肌损伤和修复性纤维化。炎症细胞还可产生基质降解蛋白酶，在第3阶段所有因素综合起来导致左室（LV）扩大和心功能不全。

从病毒感染进展到心力衰竭的过程中有两个重要的现象仍无法解释。首先，一些在开始表现为暴发性心肌炎并需要加强血流动力学支持的患者可在数天内迅速恢复，与急性（亚急性）心肌炎比较有更好的远期预后，后者因为发展为DCM而预后更差，产生这种差别的确切原因仍不明确。有人假设暴发性炎症反应可以清除病毒，使得心肌暂时顿抑和功能不良。这些患者很可能不再进入第2阶段即病毒损伤介导的自身免疫反应，而那些急性（亚急性）但是炎症反应并不充分的持续性病毒感染患者更易于出现心脏的自身免疫性炎症和损伤。

其次，目前仍不清楚为什么只是某些患者发展为心肌炎。引起心肌炎的嗜心脏病毒，包括腺病毒（ADV）、肠道病毒（EV）、EB病毒、人疱疹病毒6（HHV6）、细小病毒B19（PVB19）和巨细胞病毒，都是常见的引起的咳嗽病毒。超过90%的人在一生中会感染其中的一种或多种病毒而不出现心脏受累，只有特定的一小部分会出现临床症状。心肌炎的确切发病率仍不清楚，部分原因是由于以往研究中所用的诊断方法不太敏感。这可能会低估心肌炎的真实发病率。研究发现，在35岁及以下人群不明原因死亡者中，心肌炎的患病率超过42%。所以，某一遗传背景，无论与免疫改变有无关系，看起来是心脏感染病毒后出现心肌炎的临床症状和（或）进展为DCM所必需的。最近Caforio和Iliceto所作的综述显示，在心肌炎和（或）DCM患者，心脏特异性和疾病特异性IgG类抗体可以作为危险亲属的潜在生物标记物。与此类似，有资料表明，柯萨奇病毒B3感染后抗肌萎缩蛋白基因突变可促使心肌炎和心力衰竭的发展，而心肌损伤是由于抗肌萎缩蛋白（dystrophin）和（或）肌聚糖（sarcoglycan）被病毒蛋白酶裂解。所以，未来的研究应着重于理解潜在的遗传易感性和相关的免疫应答，用以解释为什么有些人病毒感染后易于出现心肌炎的临床症状，而其他人以后自动恢复或进展为特发性DCM。

急性心肌炎的初期评估包括详细的病史和仔细的物理检查，以期寻找出任何可能提供其病因学线索的潜在特征。其他专业技术检查应当包括心电图（ECG）、胸部X线片、血液化验、无创影像学技术和心内膜心肌活检（EMB）。

急性心肌炎与多种感染均有关。病毒是急性心肌炎最重要的原因，尤其在发达国家。根据血清学研究，腺病毒和肠道病毒长期以来被认为是最常见的引起急性心肌炎的嗜心肌病毒。但是最近利用PCR技术进行心脏活检病毒学诊断研究指出，PVB19和HHV6是急性心肌炎患者最常见的病原体。

急性心肌炎的症状变异很大。在任何心脏症状出现之前，通常以上呼吸道或胃肠道流感样症状为首发。心脏症状可在延迟数天或数周后出现，包括疲乏、呼吸困难、心悸、萎靡和非典型胸部不适。临床体征包括窦性心动过速、第一心音减弱、奔马律、二尖瓣或三尖瓣关闭不全杂音以及少见但具有特征性的心包摩擦音。有时很多患者的临床心脏症状和体征表现可能很不明确。所以，当患者表现为迅速进展的心肌病、特发性室性心律失常、心血管性虚脱和（或）ECG表现酷似急性心肌梗死（AMI）而冠状动脉正常时，应考虑到急性心肌炎的可能。既然临床表现和急性心肌炎之间的关系仍很模糊，应当保证有一个非常特异和敏感的诊断程序。

急性病毒性心肌炎的鉴别诊断包括其他感染原因所致心肌炎AMI、巨细胞心肌炎、嗜伊红细胞性心肌炎、围产期心肌病和心脏结节病。

4病毒血清学

在过去，传统的血清学研究、外周病毒培养被用于鉴别病毒性心肌炎最常见的病原体。遗憾的是，这些方法缺乏敏感性和特异性。当有血清学改变（低IgG、IgM和IgA升高）同时出现心脏症状时，提示病毒引起心脏表现。然而，由于有很高的感染背景，这些测定方法不能直接证明病毒感染心脏；所以，对于不能做EMB的人群，PCR和炎症的免疫组织化学分析有助于进行病因学鉴别。

按照ACC/AHA指南，目前EMB指征是有强烈的理由相信活检结果将对后续治疗产生有意义的影响。对于除了血流动力学障碍，存在无法解释的持续时间<2周的新发心衰患者，无论左心室扩大或正常，该指南建议进行EMB。

关于进行EMB的时间窗目前仍有争议。保守的观点认为临床医生可以最多等待2天再行EMB是合理的。因为根据文献资料，有相当一部分患者（57%）可以自动恢复；但是，对于有持续的或进行性加重的心功能不全患者，应紧急行冠状动脉造影，如无明显的冠脉病变，EMB不应被耽误。

相反，鉴于心肌炎的最早期有很高的诊断敏感性，对所有怀疑心肌炎的患者都采用EMB这种侵入性的方法证明也是正确而合理的。而且，在炎症引起损伤和心肌重构过程变为不可逆之前，早期开始基于病因的治疗更为有效。及时获得EMB结果对于了解特异的病因，例如特异的病毒、二重感染、高病毒负荷和（或）免疫组织学炎症等是有价值的。新的研究必须获得患者的知情同意，使他（她）就诊时对做EMB完全理解。

EMB分析应当包括常规光学显微镜检查、炎症的免疫组织化学检查和对病毒的PCR检测。

5.1活检：病毒诊断

随着新的分子技术如PCR和原位杂交的引入，许多不同的病毒被发现与心肌炎相关，尤其是在过去几年中出现的高患病率的PVB19和HHV6。部分研究显示，对有免疫组织学心肌炎的患者，EMB的PCR分析提示：PVB19患病率高达15%～60%，HHV6患病率高达8%～30%。这显示急性心肌炎患者有与DCM患者相似的病毒患病率，表明在致病过程中病毒是长期心脏损伤和功能不良的触发因素。PVB19感染的存在，尤其是PVB19和HHV6双重感染，预示急性心肌炎患者预后更差。

总而言之，近来利用这些新的诊断试验所做的研究发现，广泛的病毒基因组谱与急性心肌炎相关，提示引起急性心肌炎的最常见病毒由EV和ADV转变为PVB19和HHV6。

5.2活检：组织学评价

活检的组织学评价最初根据达拉斯标准来做。对心肌炎的组织学诊断要求在光学显微镜下可见伴有或不伴坏死的炎性浸润的存在。缺乏心肌细胞坏死和稀疏的炎性浸润提示为临界心肌炎。然而，有一些研究提出问题，即达拉斯标准是否足够敏感来鉴别病毒性心肌病。而且，许多研究显示，在病理学家检测同一心脏组织样本时存在相当大的变异性，达39%。从右心室不同部分获取的活检标本，可能显示或不显示局灶浸润（空间变异性），不同时间获取的活检标本可能显示间断的炎性浸润（时间变异性）。在经PCR证实的病毒病原体的EMB标本中，有50%不符合达拉斯标准。因此，单独应用达拉斯标准诊断心肌炎效果很差，因为它易于出现取样误差和不同观察专家的误差，而且它没有考虑病毒持续感染和自身免疫调节。

为了弥补不足，需要对EMB进行额外的免疫组织学和定量评估。免疫组化技术允许对炎性细胞进行量化、鉴别和区分，聚焦于T淋巴细胞。炎症性心肌病的心内膜心肌活检时，免疫组织学诊断标准定量为白细胞浸润≥14/mm2，T淋巴细胞或活化的T细胞更好。如果存在T淋巴细胞病灶集中点，正如世界心脏联盟委员会心肌病工作组所定义的，因为浸润的性质，即便未达到上述临界数，活动性心肌炎亦可诊断。

在常规血液检查中尚缺乏急性心肌炎的特异性标记物。总的来说，心肌酶是升高的，但是其诊断心肌炎的可靠性经常被人们怀疑。对临床怀疑心肌炎的患者，血清中心脏肌钙蛋白的水平是比传统的检测肌酸激酶水平更敏感的提示心肌细胞损伤的指标。心脏肌钙蛋白升高主要见于急性心肌炎和心肌炎的早期，而其未升高，提示长期存在的心肌炎。遗憾的是，心脏肌钙蛋白的预后价值仍不清楚。

6.2心脏自身抗体

急性病毒感染以后自身抗体在心脏损伤中的病理生理学作用仍处于讨论之中。在心肌炎患者中已经分离出的自身抗体有抗收缩结构的、与能量代谢和转移相关的、离子通道和转运子的蛋白以及肌纤维膜受体。循环的心脏自身抗体，尤其是抗心脏肌球蛋白重链的自身抗体，作为临床和发病机制的标记物可能起关键作用，并可能具有某些预后价值。提示它们作用于心肌炎病理生理学的证据有：（1）多种自身抗体可在心脏产生不同程度的炎症而直接损伤心肌细胞；（2）将经证实有致心脏反应的自身抗体患者的淋巴细胞转移到严重联合免疫缺陷的老鼠，可导致自身抗体产生、心肌炎症和心脏功能受损；（3）用心脏自身抗原进行活化免疫，可导致自身抗体产生、心脏特异性炎症和心功能不全；（4）直接转移抗肌钙蛋白自身抗体和β肾上腺能受体到啮齿类动物，可产生心脏扩大和心功能不全。IgG类抗体是心脏的，可特异性的致心肌炎，可以被确定为自身免疫发病机理，存在于50%经活检证实的活动性至临界性心肌炎患者。尚需进一步研究以证实这种亚组患者是否会受益于免疫抑制和（或）免疫调节治疗。

急性心肌炎患者经常会有ECG异常，表现为从传导延缓到酷似AMI或急性心包炎的ECG改变。它的敏感度估计在47%，但是其特异性仍不清楚。急性心肌炎也可产生“特发性”房性或室性心律失常、PQ段压低广泛性STT段抬高和演变为STT段压低。

急性心肌炎的自然病程变异很大，从早期死亡到多系统衰竭（暴发性心肌炎）、室性心律失常、完全康复，以及长期不愈而演变为DCM。尚无大的基于人群流行病学研究来定义急性心肌炎的发病症状，这部分是因为缺乏敏感的无创性诊断手段来进行确诊。此症诊断困难且经常是无症状的过程，D'Ambrosio等复习了所有当前的报道来描述经组织学证实的急性心肌炎的自然病程。他们报道，组织学确诊的病例中有50%～57%自然恢复，进展为DCM的患病率变异于14%～52%之间，发病时表现为充血性心力衰竭者与为其他类型（心律失常和（或）胸痛）的患者比较，有更高的DCM发病率。长期预后通常良好，3～5年生存率范围56%～83%。急性暴发性心肌炎患者一旦自急病中幸存，长期预后极好，11年生存率93%；而非暴发性心肌炎的患者仅为45%。对特发性心肌病或有心肌炎病史的患者，Kuhl等的研究表明，心肌持续性病毒感染与进行性左心室功能恶化有关，而清除病毒基因组则可显著改善左心室功能。急性心肌炎患者最初由1年病死率的20%明显降低，有报道3年后逐渐稳定。所以我们建议发病后至少随访3年或更长，因为心肌炎可能复发，甚至在初次发作多年后复发。在此期间心脏恶化或心肌炎复发的患者应当接受充分的诊断和（或）治疗措施，而临床稳定的患者可以终止随访。

9影像学工具

9.1超声心动图

急性（亚急性）心内膜炎的超声心动图检查发现变化很大，表现为显著的心脏扩大，正常左室厚度以及功能的下降。收缩功能不良、节段性室壁运动异常以及舒张功能不全均报道过。然而，许多心肌炎患者并未表现出左室功能异常，这就限制了其在心肌炎诊断中的价值。超声心动图可能用于区别暴发性心肌炎和亚急性心肌炎，因为前者常表现为非扩大的、增厚的以及收缩功能下降的左心室，这很可能是因为暴发性心肌炎较重的炎症反应导致间质水肿、室壁增厚和心室收缩力的丧失。新的超声心动图方法（如TDI技术）的出现，对使用标准经胸超声心动图检测心功能不全的患者带来希望。在确认这些技术可用于检测心肌炎之前，我们建议除了超声心动图外，尚可常规做心血管核磁共振（CMR）成像。

9.2核素显像

研究显示，镓扫描是检测慢性炎症的有价值的诊断工具，但是，由于其敏感度低（8%），在过去的时间里应用减少。抗肌球蛋白抗体显像是一项通过检测局限性或弥漫性心肌坏死而诊断心肌炎的筛选方法，有很高的敏感度（91%～100%）和阴性预测值（93%～100%）。遗憾的是，由于其可获得性的限制，显著的放射性暴露，以及获得图像需延迟48h，其应用仍然受限制。

9.3心血管核磁共振显像

CMR显像作为诊断过程中最重要的影像工具而出现，尤其是钆延迟增强（LE）和T2加权像序列，可以鉴别缺血性和非缺血性心肌病。缺血性心肌病患者与非缺血性DCM组比较表现为心内膜下或透壁性增强，后者可能有3种不同的模式，包括缺少增强（59%）；室壁中部斑片状或纵向细纹增强（28%）；少部分患者心肌增强，不同于缺血性心肌病患者（13%）。与心肌炎患者中更加弥漫、结节和斑片状表现相反，心梗患者的LE分布显示出更少数量的节段性血管分布。然而，LE增加提示心肌损伤，T2像标志间质水肿，是炎症反应的主要部分。这样，对描述心肌和骨骼肌信号增强的T2图像的视觉评价可以估计整体水肿，并能高度准确地鉴别心肌炎，其敏感度为100%，特异度为90%。

所以，联合使用CMR技术中T2像和钆早期及延迟增强，可提供高度的诊断准确性，应成为疑诊心肌炎患者的标准影像学检查。

急性心肌炎患者应限制体力活动，因为在活动性病毒感染期间运动可能增加病毒复制、缩短生存期；应当接受标准的抗心力衰竭治疗，包括利尿剂、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂;应对心律失常进行监测和治疗；对重症患者行主动脉内气囊反搏或左心室辅助装置进行机械支持，作为恢复和心脏移植的过渡桥梁可能是必须的。但是，这些措施主要是要缓解症状。为了控制疾病加重以及可能发展为DCM，应当了解潜在的病原学机制，如病毒感染或持续存在和自身免疫介导的心肌损伤。对病原的诊断和对导致心力衰竭的病理生理学的充分了解，才能针对发病机制进行治疗。

心肌炎的早期临床试验缺乏病毒学和（或）自身免疫疾病的特异诊断。Mason等对111例经活检证实为心肌炎并有左室功能下降的患者所做的心肌炎治疗试验并不支持免疫抑制治疗。作为传统治疗最顶端的免疫抑制治疗，并未显著改善左心室收缩功能或降低总病死率。但是，这项试验有几个缺陷：治疗不是盲法；心肌炎的诊断仅依靠组织学达拉斯标准。免疫抑制对系统性疾病相关或自身免疫性心肌炎可能有益，但是它可能增加病毒性心肌炎患者的病毒复制，加重心肌损伤。在另一项研究中，McNamara等对包括62例病毒性心肌炎或新发特发性DCM患者静脉注射免疫球蛋白，结果发现，与安慰剂组比较，并不能显著改善左心室功能或降低总病死率。在12个月随访中，两组患者左心室功能均明显改善，提示在这一亚组患者中有良好的短期预后。该试验诊断心肌炎也是仅基于达拉斯标准。这两项试验均未显示任何证据支持在心肌炎或新发DCM患者中使用免疫调节治疗。这些发现强调了鉴别根本的病因学发病机理的重要性，以找到可能会从免疫调节治疗中获益的患者亚组。在一项有102例特发性心肌病患者接受免疫抑制治疗的研究中，左室功能改善仅见于有炎症证据的患者，即所谓反应患者。反应患者是指那些在心内膜心肌活检中有成纤维细胞或淋巴细胞浸润或者免疫球蛋白沉积、镓扫描阳性，或红细胞沉降率增快的患者。非反应患者组尽管给予免疫调节治疗，左心室功能并未改善。一项随机、安慰剂对照试验进一步证实了这一概念，研究显示，在84例经免疫组织学证实为慢性心肌炎的患者中，短期应用泼尼松和硫唑嘌呤可使LVEF长期改善19%，明显高于安慰剂的7%（P<0.001）。由此分析揭示，在非反应患者中有很高的病毒持续感染，但是缺乏抗心脏抗体的发生率；相反，对免疫抑制治疗有反应的患者有很高的抗心脏抗体阳性率。病毒学鉴别的重要性被进一步详细描述，在一项小规模的II期临床研究中，包括22例心脏持续病毒感染的心肌炎或DCM患者，用干扰素（beneferon）1800万IU/周共治疗24周，结果肠道病毒和腺病毒基因组被完全清除，LVEF增加，血流动力学改善。一项前瞻性、安慰剂对照随机多中心研究，Betaferon用于慢性病毒性心肌病（BICC）试验，已于2002年启动。

抗病毒治疗预防直接的病毒损伤是一种可能的方法。通过阻止病毒和其细胞受体相互作用以及之后的信号放大系统而抑制病毒增殖，例如酪氨酸激酶p56lck、磷酸酶CD45和下游ERK1/2，以及细胞因子家族，是另一种方法。因此，需要更多的研究以进一步理解病毒性心脏病的机制，并找到新的潜在的治疗靶点。

总之，多数研究提示免疫调节和（或）抗病毒治疗对诊断和相关病因学非常特异的患者队列可能有益。这样，不同类型的潜在机制应当采用不同的治疗方法以达到以下目标：（1）充分定义特异的病因学目标；（2）防止对感染性疾病患者通过全身免疫抑制药物治疗自身免疫疾病。目前，仍缺乏支持这些特异性治疗选择的循证指南。今后的临床研究，包括免疫抑制、免疫调节和（或）抗病毒治疗，只有在特殊的指导中心获得患者知情同意后才能进行。