放射性肠炎发生机理最新研究进展
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关键字:肠炎
《实用医院临床杂志》2009年第2期
(本文作者:四川大学华西医院敖睿)
放射治疗是腹
盆腔肿瘤一种重要的治疗手段,而放射性肠炎是放疗的常见并发症。急性放射性肠炎主要表现为肠道黏膜上皮完整性破坏及上皮细胞功能紊乱引起的腹泻出血等症状;慢性放射性肠炎表现为肠壁纤维化引起的
慢性溃疡、出血、瘘管形成、肠梗阻等临床表现。现对放射性肠炎的发病机理及最新-研究进展作一综述。
1 放射线对肠道上皮细胞的影响
肠道上皮组织是一种更新快的组织,平均3~5天就要更新一次,对放疗化疗包括分子靶向治疗都非常敏感。在常态下,肠道上皮具有一定的分泌及吸收功能并维持较低的通透性,其动态平衡对于维持水电解质平衡及形成肠道黏膜屏障有重要作用;而在放射线的作用下,肠道上皮的分泌吸收平衡被打破,肠道蠕动加强,上皮通透性增加,引起腹泻。研究发现,放疗后肠道上皮的分泌功能下降,肠道上皮Na-K-ATP酶的活性下降,对水分的吸收减少。肠道上皮对放疗非常敏感,放射线可阻止肠道上皮干细胞的分裂或引起上皮细胞的凋亡,但是不阻止肠道上皮细胞向肠道的脱落。放疗后,肠道上皮完整性破坏,水电解质及蛋白向肠腔渗漏,并给肠道上皮提供了和肠道细菌及抗原接触的机会,加重了肠道炎症。肠道上皮细胞特别是干细胞对放疗的敏感性与多种因素有关,YongW等发现放疗后肠道NF-B的升高主要表现为由p50/RelA等组成的异二聚体明显升高,放疗后NF-B升高可以减少肠道上皮干细胞的凋亡,而p50基因剔除小鼠或者RelA/TN-FR1-/-小鼠都表现出更高的放射敏感性及死亡率,升高的死亡率与小肠上皮细胞凋亡率呈正相关。LaurenceJ等在IB-kinaseβ基因剔除小鼠中也发现减少NF-B的表达可以增加放疗后肠道上皮的凋亡。前列腺素(PG)是炎症通路中的一个重要因子,前列腺素E2(PGE2)升高后作用于PGE2受体,通过磷酸化AKT,抑制促凋亡蛋白BAX的表达而减少放疗后肠道上皮细胞的凋亡,阻断环氧化酶-1COX-1)或环氧化酶-2(COX-2)的表达而影响PG的合成都可以加重放疗后肠道上皮细胞的损伤。角质化细胞生长因子(KGF)是成纤维细胞生长因子家族中的一员,可以促进上皮细胞的分化与增殖,提高肠道上皮干细胞抵抗放疗的能力。ChristopherS等研究发现,放疗前给与KGF能减少放疗后肠道干细胞凋亡,减轻放射性肠炎。PanagiotisG等发现给予生长激素及胰岛素样生长因子可以保护肠道干细胞。CourtneyW等则发现,肠道放疗后成纤维细胞生长因子(FGF-2)会升高,给予外源性FGF-2可以增加放疗后肠道上皮干细胞的存活率。BoothD等则证实转化生长因子(TGF-β3)可以保护肠道上皮干细胞,增强上皮细胞对放疗的抵抗性。WenlinD等证实,二氟甲基鸟氨酸(DFMO)可以通过清除多胺而减少促凋亡基因Bax及caspase-3activity的表达,从而达到保护肠道上皮细胞的目的。
2 放射线对肠壁血管的损伤
放疗引起的血管损害是引起放射性肠炎一个重要的因素。已经有明确的证据表明,放疗会造成局部血液高凝状态,造成微血管的多血症,包括内皮细胞
肿胀、渗透性增加、间质纤维素沉积及血栓形成。放射线也会促进内皮细胞凋亡、炎性细胞粘附及迁出、纤溶作用降减、促凝血作用增强等。①血管内皮细胞:血管内皮细胞与肿瘤及正常组织放疗敏感性的关系一直是争论的热点,虽然放疗可引起肠道上皮干细胞的凋亡及分裂停止,但JerzyG等则认为放疗引起的肠壁毛细血管内皮细胞的损伤才是引起放射性肠炎的起始原因。放疗可使毛细血管内皮细胞产生一种神经酰胺,该物质可以促进血管内皮细胞的死亡。而给与碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)可以阻断神经酰胺促凋亡的信号传导,从而保护放疗引起血管内皮细胞的死亡。微血管内皮细胞是肠道唯一表达bFGF受体的结构,而肠道上皮细胞不表达该受体,给予bFGF后,放疗后急性期小鼠肠道腺体的长度宽度及面积的减少程度都有明显减轻,肠道干细胞区域细胞凋亡减少。血管内皮细胞的凋亡加重放射性肠炎的观点得到了很多专家学者的认同,但也有持不同意见者,BradleyW另外设计了一个实验探讨放疗性肠炎同血管内皮细胞损伤的关系,结果证明,对血管内皮细胞选择性高剂量照射并没有增加放射性肠炎的程度。血管内皮细胞损伤对于放射性肠炎的影响还有待进一步探讨。②血栓调节蛋白及激活蛋白C已被证明对改善全身广泛血管内皮细胞损伤所致炎症纤维化有效。正常肠道微血管内皮细胞大量表达血栓调节蛋白,但是放疗后肠壁微血管血栓调解蛋白呈持续较低水平表达。血栓调节蛋白缺乏导致蛋白C的活化减少,引起凝血酶的清除出现障碍,凝血酶的蓄积又加重了肠壁炎症反应及肠壁慢性纤维化。放射性肠炎患者的手术标本中发现肠道血栓调节蛋白比正常下降6倍以上,而血栓调节蛋白的下降程度与接受的放射剂量有关,呈剂量依赖性,并且在放射性肠炎出现前就会产生改变。
3 肠道菌群同放射性肠炎的关系
肠道菌群对于帮助消化、代谢外源性化学物质、维持肠道上皮的正常更新、培育肠道免疫系统、调节生后肠道的发育都有重要作用。但是从1900年开始就观察到肠道菌群会加重放射性肠炎,表现在:①引起肠道无菌(GF)小鼠放疗后50%致死剂量大于肠道有菌小鼠;②在接受全身放疗的致死剂量后,GF小鼠的存活时间更长;③使GF小鼠产生放射性肠炎病理学改变需要的放射剂量更高。PeterA在实验中发现,在同等放射剂量下,GF小鼠死亡率会明显减低,小肠绒毛间质内血管内皮细胞及淋巴细胞的凋亡也明显减少。GF小鼠禁食诱导脂肪因子(fiaf)高表达,所以推测肠道细菌抑制了普通小鼠fiaf的表达,而使肠道上皮放射敏感性增加。但是GFFiaf小鼠放疗后,致死性肠炎的发生率相比GF小鼠并没有减少,所以肠道菌群还可能通过其他机制改变肠道上皮的放射敏感性。单独移植大肠杆菌等厌氧菌至GF小鼠并不会改变GF小鼠的放射敏感性,说明细菌类别也会影响肠道上皮放射敏感性。
4 放射性肠炎中炎症因子的变化
在受照射组织中都有炎症因子的表达发生改变。虽然某些炎症因子在放疗后升高可以一定程度减少肠道干细胞的凋亡,但是炎症因子的过渡表达会引起肠道不可逆的病理改变并导致慢性纤维化。炎症因子一般分为促进炎症的因子(IL-1β1、IL-6、IL-8、TNF-)和抑制炎症的因子(IL-4、IL-10、IL-1ra)。在放射性肠炎中,两者之间的平衡被打破。很多炎症反应,特别是肠道,被NF-B及activatorprotein-1(AP-1)所调节,在未受刺激的细胞中,NF-B与inhibitorB(IB)结合在细胞质中处于一种不活化的状态,炎症因子如IL-1βandTNF-刺激NF-B后,引起一个级联反应,导致IB的磷酸化及蛋白酶降解,活化的NF-B进入细胞核,启动更多细胞因子的转录,形成一个炎症的正反馈回路,放大炎症反应和增加炎症的慢性损伤。在放射性肠炎中可以观察到IL-1β,TNF-,IL-6在放疗后6小时就高表达。IL-1β和IL-6mRNA的高转录水平一直要持续3天。而IL-1β,TNF-,IL-6可以刺激血管内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞、肌纤维母细胞分泌IL-8,进一步促进中性粒细胞在炎症部位的聚集,IL-8直接与炎症反应的程度成正相关。
IL-1β的促炎症作用一般是由IL-1ra等因子来对抗减轻炎症。IL-1ra/IL-1β保持稳定是使炎症不向严重方向发展的一个重要因素,但是放疗24小时后IL-1ra/IL-1β的比率就可以下降一半。
TGF-β1在放疗后一天表达就增高,TGF-β1是一个促进纤维化的因子并可以促进胶原蛋白的沉积,TGF-β1晚于IL-6和IL-1ra的表达,而IL-10是一个强有力的抗炎症因子,能使TNF-andIL-1β的合成下降,并使IL-1ra的合成增高。IL-10mRNA水平在放疗后一天就开始下降。所以放射后炎症因子的变化可能是引起慢性放射性肠炎的重要原因。
5 感觉神经元同放射性肠炎的关系
肠道的感觉神经对于维持肠道黏膜的稳态及对损伤的反应有重要作用。已有证据表明,肠道传入神经原及同免疫系统之间的相互作用影响放射性肠炎的严重程度。切除小鼠的肠道感觉神经元,可以加重放射性肠炎的严重程度。肠道神经元释放很多神经肽直接或间接的调整神经免疫系统。降钙素基因相关肽及P物质广泛分布于肠道感觉神经元末端,为辣椒素敏感神经的主要神经传递物质。实验证明降钙素基因相关肽及P物质受体拮抗剂可减轻放疗反应。而肥大细胞是感觉神经元的重要效应细胞,去除肥大细胞会部分抵消去除感觉神经元对放射性肠炎的加重。ZhengH证实肥大细胞可以减轻肠道黏膜的早期放疗反应,但是会加重晚期纤维化,其加重纤维化是通过TGF部分实现的。
放射性肠炎的形成是一个复杂的多因素的过程,急性放射性肠炎是黏膜隐窝有丝分裂细胞死亡、肠道黏膜屏障破坏及急性炎症的结果;慢性放射性肠炎的特征为血管硬化及进行性的肠壁纤维化。急性放射性肠炎发生的程度与
慢性肠炎有紧密关系,急性放射性肠炎肠道黏膜屏障的损害,对慢性放射性肠炎的继发创造了条件,其中血管的放射损伤及炎症因子的表达与慢性放射肠炎的纤维化密切相关。目前预防和治疗放射性肠炎还缺乏行之有效的方法,正确认识及探讨放射性肠炎的发生机理,有助于及早找到解决放射性肠炎的办法。好课件刊载之内容仅用于学习参考目的。不得直接用于诊断、治疗疾病。
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