肺曲菌病

肺曲菌病PulmonaryaspergillosisPulmonaryaspergillosisB44武维屏：《中西医临床呼吸病学》曲霉菌又称弗状菌，属丝状霉菌，多为寄生性，自然界中到处存在。致病菌以烟曲菌最常见，其次是黄曲菌、黑曲菌、土曲菌、小巢型曲霉菌等。人们吸入曲菌孢子是不可避免的，上呼吸道也常有曲菌寄生，但一般情况下并不致病，发病与以下诸因素有关。职业因素：如农民、皮毛工作者、饲鸟者；环境因素：如堆肥、腐烂有机物；季节因素：如麦收期、梅雨期等。本病多继发于支气管扩张、支气管囊肿、尘肺、艾滋病、肺结核、肺癌、肺炎、结节病、肺脓肿等疾患，特别是长期应用抗生素和激素者更能助长肺曲菌病的发生。曲菌肺炎死亡率较高，约64%～80%。肺曲菌病可以呈不同的形式表现，大致有以下几类：（一）支气管肺炎型：曲菌菌丝在支气管粘膜上生长，但不侵蚀管壁，粘膜炎症轻微，如侵蚀肺组织，可引起组织坏死，造成局限性的曲菌肉芽肿或广泛性肺炎。（二）变态反应性肺曲菌病：对曲菌过敏者吸入大量曲菌孢子后可伴过敏反应，肺部有短暂性、游走性浸润，痰内含大量嗜酸粒细胞和少量曲菌菌丝。（三）肺曲菌球：曲菌寄生在原有肺部慢性坏死病灶的空腔内，一般发生支气管扩张、肺囊肿等的囊腔内，最常见的是肺结核空洞，少数见于癌性空洞。曲菌菌丝体在破坏组织中繁殖。原有空洞者，菌丝体就在空洞壁内生长，引起组织坏死，菌丝体脱落，聚积在空腔内，形成曲菌球。（四）继发性感染：在肺部慢性病基础上，机体抵抗力减低，引起常驻呼吸道的曲菌继发感染。感染多发生于肺部，呈局限性肉芽肿或广泛肺炎，伴有脓肿。袁孟彪：《医师速查丛书・内科速查-第一册》肺曲菌病主要由烟曲菌引起，该菌为条件致病菌。叶任高：《内科学・第六版》肺曲霉病主要由烟曲霉引起。该真菌常寄生在上呼吸道，慢性病患者免疫力严重低下时才出现侵袭性曲霉病。曲霉属广泛存在于自然界，空气中到处有其孢子，在秋冬及阴雨季节，储藏的谷草发热霉变时更多。吸入曲霉孢子不一定致病，如大量吸入可能引起急性气管-支气管炎或肺炎。曲霉的内毒素使组织坏死，病灶可为浸润、实变、空洞、支气管周围炎或粟粒状弥漫性病变。武维屏：《中西医临床呼吸病学》（一）支气管肺炎型：咳嗽、咯痰、低热、乏力、食欲减退等。（二）变态反应性肺曲菌病：恶寒、发热、乏力、食欲减退、盗汗、哮喘、咳嗽、咯黄绿色脓性痰块。（三）肺曲菌球：全身症状不明显，但有刺激性咳嗽和反复大量咯血，痰不多，无典型的黄绿色脓性痰块，痰中也找不到真菌。（四）继发性感染：临床症状随原发疾病和曲菌继发感染的严重程度而不同。常见症状为咳嗽、咯痰、反复咯血，急性病例可出现弛张热、消瘦和恶液质。陈孝文：《医院诊疗常规》（一）支气管肺炎型：咳嗽、咳痰、低热、乏力、食欲减退等。（二）变态反应性曲菌病：畏寒、发热、刺激性咳嗽及哮喘发作。咳棕黄色脓痰，有时痰中带血。（三）曲菌球：曲菌常寄生于肺部慢性坏死病灶的空腔内（如肺结核、支气管扩张，肺脓肿、肺癌等），菌丝体在空洞内繁殖生长，与纤维蛋白和粘膜细胞形成曲菌球。一般不侵犯组织。主要表现有刺激性咳嗽或反复咯血。（四）继发性肺曲菌病：因机体免疫功能低下引起曲菌继发感染。在肺部形成局限性肉芽肿或广泛化脓性肺炎伴脓肿。临床症状按病变性质和严重程度而不同。袁孟彪：《医师速查丛书・内科速查-第一册》有四种临床类型。（一）支气管-肺炎型：表现为低热、咳嗽、X线有肺纹理增多或片状阴影。（二）变态反应性曲菌病：对曲菌过敏者吸入大量孢子引起。表现为低热、咳嗽、黄色脓痰、喘息，肺内闻及哮鸣音。周围血嗜酸性粒细胞增多及IgE升高，X线有游走性片状阴影。以上表现如脱离接触及应用皮质激素可明显减轻，但反复接触者可致肺气肿及肺纤维化。（三）肺曲菌球：曲菌寄生在肺部慢性疾病的空腔内凝聚形成曲菌球。主要为原发病之表现，在X线下可见在原有慢性空腔内有一球状阴影，随体位改变而在空腔内移动。（四）继发性肺曲菌病：见于机体免疫力极差者，病灶呈急性凝固性坏死，临床表现高热、咳嗽、脓性痰，肺内湿性簦X线大片状阴影，预后很差。叶任高：《内科学・第六版》临床上主要有三种类型。（一）侵袭性曲霉病（invasiveaspergillosis）：侵袭性肺曲霉病是最常见的类型，肺组织破坏严重，治疗困难。肺部曲霉感染多为局限性肉芽肿或广泛化脓性肺炎，伴脓肿形成。病灶呈急性凝固性坏死，伴坏死性血管炎、血栓及菌栓，甚至累及胸膜。症状以干咳、胸痛常见，部分患者有咯血，病变广泛时出现气急和呼吸困难，甚至呼吸衰竭。影像学特征性表现为X线胸片以胸膜为基底的多发的楔形阴影或空洞；胸部CT早期为晕轮征（halosign），即肺结节影（水肿或出血）周围环绕低密度影（缺血），后期为新月体征（crescentsign）。部分患者可有中枢神经系统感染，出现中枢神经系统症状体征。（二）曲霉肿（aspergilloma）：又称曲菌球，本病常继发于支气管囊肿、支气管扩张、肺脓肿和肺结核空洞。系曲霉在肺部原有的空腔内繁殖、蓄积，与纤维蛋白、粘液及细胞碎屑凝聚成曲霉肿。曲霉肿不侵犯组织，但可发展成侵袭性肺曲霉病。可有刺激性咳嗽，常反复咯血，甚至发生威胁生命的大咯血。因曲霉肿与支气管多不相通，故痰量不多，痰中亦难以发现曲霉。X线胸片显示在原有的慢性空洞内有一团球影，随体位改变而在空腔内移动。（三）变应性支气管肺曲霉病（allergicbronchopulmonaryaspergillosis，ABPA）：多由烟曲霉引起的气道高反应性疾病。对曲霉过敏者吸入大量孢子后，阻塞小支气管，引起短暂的肺不张和喘息的发作，亦可引起肺部反复游走性浸润。患者喘息、畏寒、发热、乏力、刺激性咳嗽、咳棕黄色脓痰，偶带血。痰中有大量嗜酸性粒细胞及曲霉丝，烟曲霉培养阳性。哮喘样发作为其突出的临床表现，一般解痉平喘药难以奏效，外周血嗜酸性粒细胞增多。典型X线胸片为上叶短暂性实变或不张，可发生于双侧。中央支气管囊状扩张及壁增厚征象如"戒指征"和"轨道征"。武维屏：《中西医临床呼吸病学》（一）X线检查：X线表现呈两肺纹理增强，好发部位为上叶，尤以肺尖多见，可为斑点状、纤维条索状、结节状或云絮状阴影，或网状弥漫性阴影，或一过性、游走性片状模糊阴影。支气管造影可见支气管近端有支气管扩张样改变，而其远端多为正常。这是变态反应型曲菌病的特征性改变。曲菌球在囊状透明区或空洞内有边界清楚、密度均匀的圆形、椭圆形、腊肠型或重叠的多个圆形阴影，典型的曲菌球阴影似钟状改变，钟体即空洞，钟锤即菌丝块，位于空洞下极，或曲菌球阴影周围冠以半月形透光区，断层片更清楚。胸部透视时，洞内的球状体可因体位改变而变动其位置，但始终处于近心处。（二）实验室检查：1．白细胞计数多升高，变态反应性肺曲菌病时嗜酸性粒细胞多明显升高。2．血清总IgE升高。3．痰涂片固定后直接检查，可发现4μm直径的菌丝和3μm直径的圆形棕色或暗绿色的孢子。菌丝的诊断价值较孢子的意义大，变态反应性肺曲菌病痰内可见到大量嗜酸性粒细胞。4．多次痰中培养烟曲菌阳性或通过纤维支气管镜检查发现烟曲菌。5．以曲菌浸出液作抗原，进行皮肤试验，变态反应性肺曲菌病可产生即时阳性反应。曲菌球病仅在伴有过敏反应时才阳性。6．血清沉淀试验（曲菌抗原沉淀试验）阳性或琼脂弥散试验阳性，曲菌病例100%阳性，变态反应性肺曲菌病约70%阳性，提示延迟性的过敏反应。7．检出的曲菌对动物有致病性。陈孝文：《医院诊疗常规》（一）X线检查:肺部可见支气管肺炎样改变，呈斑点状、结节状或云絮状阴影，无特异性。曲菌球典型的征象为密度均匀似球状，其上方有薄壁半月形透亮区，曲菌球可随体位而变动。呈"钟形阴影"，好发部位为上叶。（二）曲菌抗原皮肤试验，血清沉淀试验阳性。武维屏：《中西医临床呼吸病学》（一）有慢性消耗性病史，体质较差。（二）出现咳嗽、咯痰、发热、咯血、乏力等症状。（三）典型的X线表现。（四）痰涂片及培养检出曲菌菌丝或孢子。（五）血清沉淀试验或琼脂弥散试验阳性。提示：本病可表现为支气管肺炎或类似粟粒性肺结核。职业史有一定的参考价值。确诊有赖于培养和组织学检查，痰内找到曲菌不一定有诊断价值，多次培养阳性则对诊断有帮助，典型的X线表现可提供诊断依据。袁孟彪：《医师速查丛书・内科速查-第一册》（一）常有饲养鸟禽，接触发霉稻谷等职业史，基础病史和抵抗力降低。（二）环甲膜穿刺或纤支镜防污染毛刷取得的标本培养阳性。（三）活体组织检查及组织培养有确诊价值。高世明：《现代医院诊疗常规》（一）该菌寄生在上呼吸道，只有在慢性病患者机体免疫力降低时，吸入大量曲菌孢子才能致病。（二）本病常继发于肺部已有疾病，如肺结核空洞、支气管囊肿、支气管扩张、肺炎、肺脓肿等。（三）临床上将本病分为4种类型：1．支气管-肺炎型：（1）曲菌菌丝在支气管粘膜上生长，但不侵入管壁，有咳嗽，咳痰（痰可呈棕黄色），低热等。（2）如侵犯肺组织，则可引起局限性的曲菌肉芽肿或肺炎、肺脓肿。2．变态反应性曲菌病：（1）对曲菌过敏者吸入大量孢子后，阻塞支气管，引起短暂性肺不张。（2）患者畏寒、发热、乏力，有刺激性咳嗽，以及棕黄色脓痰，有时带血。（3）痰中有大量嗜酸性粒细胞和曲菌丝。（4）烟曲菌培养阳性。（5）患者有显著的哮喘，周围血嗜酸性粒细胞增多。（6）血清总IgE和特异性IgE升高。3．曲菌球：（1）曲菌寄生在肺部慢性疾病所伴有的空腔内（如肺囊肿、支气管扩张、肺结核净化空洞中）繁殖形成曲菌球。（2）曲菌球不侵犯组织，不引起病人全身症状。（3）有刺激性咳嗽，有时可反复咯血。（4）痰不多，痰中亦常无曲菌发现。（5）X线下可见在原有的慢性空洞内一团球影，随体位改变在空腔内移动。4．继发性肺曲菌病：（1）重病患者（如白血病、淋巴瘤）的终末阶段，以及使用免疫抑制药物或多种原因导致机体免疫力低下者。（2）病灶是急性凝固性坏死，伴坏死性血管炎，血栓和菌栓，甚至播及胸膜、脑膜、肝、脾等全身脏器，预后差。（3）X线表现为局限性肉芽肿或广泛化脓性肺炎，伴脓肿形成。（四）诊断肺曲菌病除职业史，临床表现和X线检查外，确诊有赖于培养和组织学检查。叶任高：《内科学・第六版》诊断肺曲霉病除职业史、机体免疫状态、临床表现及X线检查外，确诊有赖于组织培养（病变器官活检标本）及组织病理学检查，可见锐角分支分隔无色素沉着的菌丝，直径约2～4μm；组织或体液培养有曲霉属生长。临床上病理学诊断较为困难，如呼吸道标本培养阳性，涂片见菌丝至少连续2次；或肺、脑、鼻窦CT或X线有特征性改变；患者为免疫抑制宿主应怀疑为曲霉感染。免疫抑制宿主侵袭性曲霉病其支气管肺泡灌洗液涂片、培养和（或）抗原测定有很好的特异性和阳性预测值。用曲霉浸出液作抗原皮试，变应性患者有速发型反应，表明有IgE抗体存在。血清曲霉抗体测定和血、尿、脑脊液及肺泡灌洗液曲霉半乳甘露聚糖测定和PCR测定血中曲霉DNA对本病诊断亦有帮助。武维屏：《中西医临床呼吸病学》（一）与变态反应性肺曲菌病的鉴别：1．支原体肺炎：除肺部改变外多伴有咽痛、肌痛、及关节、皮肤的损害，红霉素治疗有效。2．支气管哮喘：可以有较明确的病因，激发试验对两种疾病的鉴别有价值。3．过敏性肺泡炎：本病抗原为多种有机粉尘，X线阴影为弥漫性小结节、小片状阴影；血嗜酸性粒细胞计数多正常。（二）与曲菌球的鉴别：1．癌性空洞：其空洞半月征的特点为离心性透光区，空洞内壁凹凸不平，有小结节呈半岛状向空洞内凸出，洞壁厚而不均匀，外壁具有分叶及毛刺样改变；病人情况呈进行性恶化，痰中可查到癌细胞。2．肺脓肿：本病患者常有高热、畏寒、咯大量脓性臭痰的病史，病灶边缘常不清楚，痰普通细菌培养常可获致病菌，抗菌治疗有效。3．肺包囊虫病：该病的发生有明显的地区性及动物接触史，咯出透明样液体或粉皮样痰，并有咸味，是其特征，其囊肿的壁可见到蛋壳样钙化，包虫抗原皮内试验阳性。4．结核球：结核球存在时间长，往往有明确的结核病史，其透光区多为向心性，内容物的位置与体位改变无关系，内部密度可以不一致，周围多有卫星灶，抗痨治疗有效。（三）与曲菌性支气管肺炎的鉴别：1．肺结核；2．细菌性肺炎：临床症状严重而迅速，多有特征性脓痰，抗生素治疗有效。武维屏：《中西医临床呼吸病学》（一）药物治疗：1．两性霉素B：是治疗肺曲菌病的首选药物，确诊后应尽早用药，尽快逐级提高剂量，要求在2周内达到每天剂量0.6mg/kg以上，总量为2g左右。2．球红霉素：每日剂量从小到大，每天的最大剂量可达2mg/kg，总量3～4g。3．变态反应性肺曲菌病可加用支气管解痉剂，如氨茶碱等，严重时可加用强地松5mg，每日4次。4．有细菌继发感染者可加交沙霉素0.2g，每日4次。（二）手术治疗：对肺曲菌球的治疗，可以应用手术切除。但大多数病人伴有慢性肺部疾病。因此，基础病的治疗更加重要，手术治疗不能作为治疗肺曲菌球的常规。对常有咯血症状的病人，也并非都必须手术切除不可，因其中有不少病人不经治疗，咯血症状也能自然缓解。对于常有大咯血的病人，如果病变局限，肺功能尚佳者，可考虑手术治疗，在手术前后用两性霉素B静脉滴注若干天，可以减少手术后曲菌性脓胸发生的机会。（三）其他治疗：1．治疗肺曲菌球，用两性霉素B静脉滴注，效果往往不佳，原因是药物不能透过空腔壁深入到曲菌球内杀死曲菌。可在X线透视的指引下用纤维支气管镜插入曲菌球部位，将抗真菌药注入曲菌球空腔内。可用两性霉素B，副反应少而且效果好；也可将制霉菌素与两性霉素B制成糊剂使用，还可以将两性霉素B与碘化钠的混合溶液注入曲菌球空腔中，均可取得较好效果，还可经皮穿刺将药注入曲菌球腔内。应注意：在曲菌球腔内直接注入抗真菌药物，不管何种方式，哪种药物，都有可能引起支气管痉挛，故操作时应准备好氨茶碱等解痉药。2．对曲菌肺炎还可用多聚醛制霉菌素气雾吸入治疗，但效果不够满意。提示：①应积极治疗慢性消耗性疾病，在应用肾上腺皮质激素、抗代谢药物和抗生素类时应全面考虑，以免引起抵抗力削弱，呼吸道和消化道菌群紊乱而招致真菌继发感染。②有时急性曲菌肺炎演变成曲菌族分支菌病或形成空洞、病变暂时停止，但当病人机体抵抗力降低时，病情又复恶化。因此，对曲菌族分支菌病性空洞应争取做手术切除治疗。陈孝文：《医院诊疗常规》（一）积极治疗原发病。（二）对症治疗。止咳、祛痰、平喘。继发细菌感染，可加用四环素。严重者可加用皮质激素。（三）药物治疗。多聚醛制霉素气管内滴入或雾化治疗。克霉唑，1.0g/次，3次/日，口服。或5-FC，3g/日。重症者可用两性霉素B治疗，首日剂量0.1mg/kg，每日增加5mg，至30～50mg/日。（四）曲菌球所致反复咯血者可手术切除病灶。袁孟彪：《医师速查丛书・内科速查-第一册》（一）支气管-肺炎型及继发性肺曲菌病：两性霉素B、伊曲康唑治疗。氟康唑疗效差。（二）变态反应性曲菌病：除上述抗真菌药物外，加用糖皮质激素及支气管解痉剂。（三）曲菌球：药物治疗效果不佳，可手术切除。高世明：《现代医院诊疗常规》（一）去除诱发因素。（二）治疗支气管-肺炎型，化脓性肺炎和血行播散性曲菌病可用两性霉素B、5-FC、咪唑类药物，用法同前。（三）治疗变态反应型曲菌病：1．避免接触或脱离吸入孢子环境，对预防本病很重要。2．采用经气管内滴入或雾化吸入两性霉素B或加用激素，有一定疗效。但容易复发。3．糖皮质激素+支气管解痉剂治疗。强的松每日0.5mg/kg口服，治疗2周后可酌情减量，至少维持2-3个月。（四）治疗曲菌球：抗真菌药治疗曲菌球往往无效，局限性病灶特别是伴有大量咯血者应外科手术治疗。叶任高：《内科学・第六版》（一）侵袭性曲霉病首选两性霉素B，尤其对威胁生命的严重感染尽可能给予最大的耐受剂量（1～1.5mg/（kg・d）]。如患者不能耐受，首次宜从小剂量开始，每日0.1mg/kg溶于5%葡萄糖溶液中缓慢避光静滴，逐日增加5～10mg，至最大耐受剂量后维持治疗。可根据患者病情的程度、对治疗的反应、基础疾病和免疫状态个体化决定疗程。滴液中加适量肝素有助于防止血栓性静脉炎。主要不良反应为畏寒、发热、心悸、腰痛及肝肾功能损害等。但用药过程中出现中度肾功能损害并非停药的指征。两性霉素B脂质复合体，其肾毒性较小，主要适合已有肾功能损害或用两性霉素B后出现肾毒性的患者，剂量为5mg/（kg・d）。氟胞嘧啶每日50～150mg/kg，分3次口服，连续1～3个月。伊曲康唑（itraconazole），第1、2天每12小时1次，每次200mg，约1小时静滴完毕，以后每日200mg。主要不良反应为消化不良、恶心、腹痛和便秘，也可引起心功能不全。其它对曲霉有效的药物还有伏立康唑（voriconazole）和卡泊芬净（caspofungin）等。（二）曲霉肿的治疗主要为防治威胁生命的大咯血，如条件许可应行手术治疗。支气管动脉栓塞可用于大咯血的治疗。支气管内和脓腔内注入抗真菌药或口服伊曲康唑可能有效。（三）急性ABPA需加用糖皮质激素，开始可用泼尼松0.5mg/（kg・d），1周后改为隔日1次。慢性ABPA糖皮质激素剂量为7.5～10mg/d。其剂量和疗程根据情况决定。可酌情使用β2受体激动剂或吸入糖皮质激素。1.武维屏：《中西医临床呼吸病学》，中国中医药出版社，1998，P1742.陈孝文：《医院诊疗常规》，广东科技出版社，2002，P753.袁孟彪：《医师速查丛书・内科速查-第一册》，山东科技出版社，2002，P464.高世明：《现代医院诊疗常规》，安徽科技出版社，2002；P365.叶任高：《内科学・第六版》，人民卫生出版社，2006，P28