慢性特发性骨髓纤维化的诊断与鉴别

一、细胞遗传学无特异性遗传学缺陷，大约有60%出现细胞遗传学异常（2,3）。无Ph染色体或BCR/ABL融合基因。虽然有报告+8和/或+9，但最常见的异常包括13q、20q缺失和部分三体性1q（2,3）。缺失也累及7号和5号染色体。

二、骨髓纤维化与髓外造血的关系EMH常见于肝和脾脏，但也可发生于淋巴结、肾、肾上腺、硬脑膜、胃肠道、肺、胸膜、乳腺、皮肤和其他部位（4~7），。外周血可因骨髓纤维性硬化及微环境结构的破坏而出现幼红、幼粒细胞增多及红细胞形态异常。EMH累及部位表现为幼稚髓系细胞增生，常为单一红系增生，也可粒、红两系或粒、红、巨三系增生，但由于幼稚髓系细胞离开了特殊的骨髓造血微环境，在髓外部位造血细胞是不会发育成熟的，为无效造血。CIMF的进展有阶段性，从起初以骨髓增生极度活跃伴少量网状纤维增生的纤维化前期，进展为有不同程度胶原纤维增生的纤维化期，常伴骨骨髓硬化症。由于纤维化期网状纤维增生继而出现的胶原纤维增生，骨髓组织纤维性硬化，尤其血窦壁的硬化，骨髓血窦内造血的幼稚细胞随血流直接进入外周血到达上述相应部位继续增生形成髓外造血灶。但近年来认为髓外器官组织（如淋巴结，肝脏，脾脏等）的未分化间质干细胞受刺激后也可直接分化为造血细胞，出现髓外造血灶，这可以解释那些没有骨髓纤维增生的患者的髓外造血现象，如腹膜后的“髓脂肪瘤”等）；骨髓血窦外造血的成熟红细胞通过硬化的窦壁时因受挤压而变形，外周血涂片出现特征性的泪滴样或异形红细胞、幼稚粒细胞及幼稚红细胞。一般认为肝、脾肿大的程度与骨髓纤维化广泛程度呈正比，而与骨髓活检镜下显示的纤维化程度无显著相关性，因为骨髓纤维化可以是局灶性的或分布不均的。由于髓外造血为无效造血，所以，一般认为肝、脾肿大的程度与外周血细胞减少的程度成反比，而且总是先有脾肿大，后出现肝肿大，肝肿大程度不如脾肿大显著。曾有人将全血减少伴巨脾患者诊为“脾功能亢进”而行切脾治疗，切脾后不但全血减少未能改善反而肝脏进行性肿大，这是由于CIMF（但此前未做骨髓活检）伴发的肝脾肿大（髓外造血所致），是继发性的脾肿大，由于骨髓纤维组织广泛增生、硬化而不造血才是全血减少的根本原因,“脾亢”是继发性的，所以作切脾治疗是“治标不治本”，故切脾是无效的。CIMF的生存期可为几个月或几十年，但从确诊起中位生存期大约3～5年（1,8,9）。

三、临床表现常见于中老年人，男女发病率相近，儿童罕见。30%的患者初诊时无症状，常在常规体检发现脾增大、贫血或血小板减少而发现本病。表现为疲倦、呼吸困难、体重减轻、盗汗、低热和出血。偶见因高尿酸血症出现痛风性关节炎和肾结石。90%的患者因髓外造血伴有不同程度的脾肿大，50%有肝肿大（9）。CIMF纤维化期经典表现是血涂片有幼红、幼粒细胞和异形红细胞，尤其是泪滴样红细胞，骨髓活检示显著纤维化。但初诊时形态学变化相当大，取决于患者是处于纤维化前期还是纤维化期，关于是否有髓外造血只有对肿大的脾、肝、淋巴结等作活检才能确定。在2001年WHO髓系肿瘤分类中将本病分为纤维化前期与纤维化期（见后）（1）,纤维化期相当于过去的“细胞期、胶原期和硬化期”。按照新分类“纤维化期”不必再分为这“三期”了（10,11）。

（一）骨髓纤维化前期（细胞期）文献报告大约20%～30%的患者初诊时即为骨髓纤维化前期，又称细胞期。此期外周血具有CMPD表现，即至少有一项血细胞是增高或正常的，如果全血减少则首先要排除骨髓增生异常综合征。2001年WHO的骨髓纤维化前期标准为（1）①常有轻度至中度贫血，也可其他系血细胞减少，而红系不少。典型的血片呈现②轻度白细胞增多和③中度至重度血小板增多。④可见有核红细胞、泪滴样红细胞、异形大血小板和幼稚粒细胞，但通常数量较少。但后者④是极为少见的，也无EMH，故此期明确诊断较为困难。我们将48例纤维化前期,113例纤维化期（包括OMS）进行比较比较,发现除年龄差异无显著性外，其余的临床指标差异均有显著性，表现为纤维化前期外周血幼稚粒细胞、有核红细胞、淋巴细胞比例均显著低于纤维化期（P值均＜0.05），而纤维化前期血红蛋白、血小板计数、骨髓巨核细胞数均显著高于纤维化期（P值均＜0.01），而浆细胞比例显著低于纤维化期（P值＜0.05）。但骨髓淋巴细胞比例、中性粒细胞碱性磷酸酶（ALP）阳性率、ALP指数两者差异均无显著的统计学意义（P值均＞0.05）（10）纤维化前期骨髓活检标准为（1）①骨髓活检增生极度活跃。②中性粒细胞和异形巨核细胞增多。粒系可能“核左移”，但以晚幼粒、杆状核、分叶核粒细胞为主。不见原始粒细胞簇，原始粒细胞比例亦无明显增多（＜10%）（1）。有的早期红系前体细胞可增多。③巨核细胞大小不一、成簇分布于血窦和骨小梁旁。多数巨核细胞胞体大，也可见小巨核细胞。巨核细胞核浆比例失调，以异常丰富的染色质、呈云朵样或气球样的分叶核以及常见的裸巨核细胞为典型表现。总体上巨核细胞比其他CMPD更加异形。④此期网状纤维增生轻微，多在血管周围，甚至缺乏。⑤25%的病例可见淋巴小结（1）。在笔者报告的48例纤维化前期中：骨髓活检示骨髓增生较活跃21例（43.75%）,极度活跃26例（54.17%）,另外1例增生正常。26例以粒、巨核系细胞增生为主（59.10%），粒系各阶段细胞均增生，偏幼稚阶段粒细胞易见;红系细胞以中晚幼阶段细胞为主，散在分布;巨核细胞呈不同形态（单圆核、多圆核、多分叶）巨核细胞均可见。27.10%的患者可见淋巴细胞呈灶性或片状分布。33例（89.47%）患者无胶原纤维增生或有轻度网状纤维增生（10）。（图1，2）

（二）骨髓纤维化期多数CIMF初诊时为纤维化期（70%～80%）（1），此期因EMH而伴有①不同程度肝脾肿大、②贫血，③血片中幼红、幼粒细胞及大量泪滴样红细胞为此期典型表现。白细胞数量可正常，也可显著减少或增多。不见粒系发育不良，若有则提示向更侵袭性转化。血片中通常有少量原始粒细胞，如≥10%则是转化为加速期或急性变的信号。血小板变化较大，但外周血常见大的异形血小板、裸核巨核细胞和碎片以及小巨核细胞。此期①骨髓活检网状纤维增生及胶原纤维增生，②骨髓造血细胞增生程度髓骨髓胶原纤维增多而减少（图3），骨穿涂片呈现为增生正常或减低，③虽然骨髓原始粒细胞＜10%，但骨髓活检有明显的幼稚细胞灶。骨髓血窦增多及扩张并有窦内造血是其特征。④不同大小各种形态的巨核细胞均可见，尤其裸巨核细胞常见。扩张的窦内常见巨核细胞或幼稚造血细胞。有时骨髓造血细胞几乎缺乏，主要为致密增生的网状纤维或胶原纤维（图4）。⑤见类骨质或新骨形成发芽样内生性斑块，骨硬化组织可

形成宽而不规则的骨小梁，占据50%以上的骨髓腔，称骨骨髓硬化症（osteomyelosclerosis，OMS）（1）（图5）。将2001年以前诊断的38例OMS分别与原发性MF的细胞期、胶原形成期及硬化期比较，除了肝、脾大小差异有统计学意义外（P值均＜0.05），其余的临床特点、外周血及骨髓涂片形态学方面差异均无显著性（P值均＞0.05）,表明OMS是PMF（CIMF）的一种组织形态学变型,而不是一种独立疾病（10）。