PNAS：建立人类肌萎缩侧索硬化症的老鼠模型

华盛顿大学医学院的研究人员建立了一个患肌萎缩侧索硬化症（amyotrophiclateralsclerosis,ALS）的老鼠模型，该基因工程鼠的症状与人类肌萎缩侧索硬化症的相关症状极为相似：肌肉逐渐衰弱萎缩，控制肌肉的运动神经细胞丧失，最终引起死亡。关于该基因工程鼠的详细报告发表在《美国国家科学院院报》（PNAS）网络版上。在2006年，费城大学的研究人员发现TDP-43基因与ALS有关。因此，华盛顿大学的研究人员对一个患遗传性ALS的家族的基因进行测序，发现在TDP-43基因中出现一个点突变，并根据这个家族性突变建立了一个老鼠模型。一般老鼠的生命都超过两年，而携带TDP-43突变的老鼠仅存活率5个月。与人类ALS的相关症状相似，这些基因工程鼠的上、下运动神经元严重损伤，而且在运动神经元中还生成一种未知的蛋白质团，类似于人类ALS的病理症状。TDP-43蛋白是不仅是一种转录因子，还是一种剪切因子，能够结合到RNA和DNA上调节某些特殊蛋白的生成。但目前为止，研究人员具体还不清楚该蛋白的正常功能，以及其突变体是如何引起肌萎缩侧索硬化症。研究人员猜测，这种TDP-43突变体蛋白或许对神经细胞产生毒性，或者也可能是阻断这些蛋白在神经细胞中正常功能的发挥。研究人员说，这只新的老鼠模型或许还可成为一种重要的筛选新药重要工具。（生物谷Bioon.com）生物谷推荐原始出处：PNASMay5,2009vol.106no.187607-7612AberrantcleavageofTDP-43enhancesaggregationandcellulartoxicityYong-JieZhanga,Ya-FeiXua,CaseyCooka,TaniaF.Gendrona,PaulRoettgesa,ChristopherD.Linkb,Wen-LangLina,JimeiTonga,MonicaCastanedes-Caseya,PeterAsha,JenniferGassa,VijayaraghavanRangacharia,1,EmanueleBurattic,FranciscoBarallec,ToddE.Goldea,DennisW.DicksonaandLeonardPetrucellia,2InclusionsofTARDNA-bindingprotein-43（TDP-43）,anuclearproteinthatregulatestranscriptionandRNAsplicing,arethedefininghistopathologicalfeatureoffrontotemporallobardegenerationwithubiquitin-positiveinclusions（FTLD-Us）andsporadicandfamilialformsofamyotrophiclateralsclerosis（ALS）.InALSandFTLD-U,aggregated,ubiquitinated,andN-terminallytruncatedTDP-43canbeisolatedfrombraintissuerichinneuronalandglialcytoplasmicinclusions.ThelossofTDP-43functionresultingfrominappropriatecleavage,translocationfromthenucleus,oritssequestrationintoinclusionscouldplayimportantrolesinneurodegeneration.However,itisnotknownwhetherTDP-43fragmentsdirectlymediatetoxicityand,morespecifically,whethertheirabnormalaggregationisacauseorconsequenceofpathogenesis.Wereportthattheectopicexpressionofa≈25-kDaTDP-43fragmentcorrespondingtotheC-terminaltruncationproductofcaspase-cleavedTDP-43leadstotheformationoftoxic,insoluble,andubiquitin-andphospho-positivecytoplasmicinclusionswithincells.The25-kDaC-terminalfragmentismorepronetophosphorylationatS409/S410thanfull-lengthTDP-43,butphosphorylationatthesesitesisnotrequiredforinclusionformationortoxicity.Althoughthisfragmentshowsnobiologicalactivity,itsexogenousexpressionneitherinhibitsthefunctionnorcausesthesequestrationoffull-lengthnuclearTDP-43,suggestingthatthe25-kDafragmentcaninducecelldeaththroughatoxicgain-of-function.Finally,bygeneratingaconformation-dependentantibodythatdetectsC-terminalfragments,weshowthatthistoxiccleavageproductisspecificforpathologicinclusionsinhumanTDP-43proteinopathies.

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