颅内转移瘤的治疗

作者：王立根，郭艳，章翔，宋少军，夏结来，范风云，石梅，魏丽春，张永琴

【关键词】脑肿瘤/继发性

　　关键词:;神经外科;放射治疗;X-刀

　　中图号:R651

　　摘要:目的探讨脑转移瘤患者的最佳治疗方法.方法回顾性分析我院近10a来对脑转移瘤患者的治疗结果，治疗方法包括开颅手术切除，单纯放射治疗，单纯X-刀治疗和X-刀治疗加放射治疗的方法.结果将所得到的随访资料进行统计学分析后结果表明，X-刀治疗加放射治疗可以使脑转移瘤患者得到的最佳生存率.结论X-刀治疗加放射治疗是治疗脑转移瘤最佳方法.

　　Treatmentofintracranialmetastatictumors

　　WANGLi-Gen，GUOYan，ZHANGXiang，SONGShao-Jun，XIAJie-Lai，FANFeng-Yun，SHIMei，WEILi-Chun，ZHANGYong-Qin

　　InstituteofNeurosurgeryofChinesePLA，DepartmentofRadiationTherapy，XijingHospital，DepartmentofHealthStatistics，FacultyofPre-ventiveMedicine，FourthMilitaryMedicalUniver-sity，Xi'an710033，China

　　Keywords:brainneoplasms/SC;neurosurgery;radio-surgery;X-Knife

　　Abstract:AIMToevaluatetheresultsofthetreatmentforpatientswithintracranialmetastatictumors，andfindoutthebesttreatmentmethodforthem.METHODSPatientswithintracranialmetastatictumorsweregroupedintofourcate-goriesaccordingtothetreatmentmethods:craniotomy，ra-diotherapy，X-Knife，X-Knifeplusradiotherapy.SurvivaldatawerecalculatedusingtheKaplan-Meiermethod.Factorsaffectingsurvivalwereassessedusingthelog-ranktestandtheCoxproportional-hazardsmodel.RESULTSAftertreat-ment，eachgroupgotdifferentresults，withthegroupofX-Knifeplusradiotherapyhavingthebestresultsforsurvivalrate.CONCLUSIONThebestmethodforintracranialmetastatictumorsisX-Knifeplusradiotherapy，thetrendhasbeensetforthetreatmentofintracranialmetastatictumorsinthefuture.

　　颅内转移瘤是全身恶性肿瘤远距离转移的结果，近年来由于全身恶性肿瘤的发病率一直呈上升趋势，颅内转移瘤的发病率也在增加，对颅内转移瘤的治疗也日益引起更广泛的关注.随着新技术方法的不断引进，人们对全身恶性肿瘤及其颅内转移瘤认识的不断提高，治疗颅内转移瘤的方法也不断地得到改进.我们回顾性分析近10a来我院对颅内转移瘤使用不同方法进行治疗的结果，以探讨对颅内转移瘤的最佳治疗方法.

　　1对象和方法

　　1.1对象

　　从1990/2000，我院神经外科和放射治疗科共治疗颅内转移瘤患者546例（Tab1）.颅内转移瘤一般病史较短，其首发症状包括:头痛，头晕，无力，肢体轻偏瘫，局灶性癫痫发作等.其中大部分患者在就诊时发现有其他部位的恶性肿瘤，另外还有一部分患者系来源不明的颅内转移瘤.所有患者就诊时均有CT或（和）MRI影像学资料，根据其症状学表现、病史及影像学检查，对颅内转移瘤的诊断较为明确.

　　1.2开颅手术组

　　从1990/2000，我院神经外科采用开颅手术切除方法共治疗颅内转移瘤患者130（男78，女52）例，平均年龄45.8（23～70）岁.其中104例为单发颅内转移瘤患者，26例多发颅内转移瘤患者中有23例仅开颅手术切除一个体积较大而引起明显占位效应的肿瘤，对另外的颅内转移瘤则在术后采用其他的治疗方法.

　　表1四种治疗分组中患者一般情况（略）　　Tab1Generalconditionsofthepatientsinfourgroups　　1.3放射治疗组

　　从1990/2000，我院放射治疗科采用局部或全脑放射治疗方法，共治疗颅内转移瘤患者120（男73，女47）例，平均年龄46.3（23～69）岁.其中86例为单发性颅内转移瘤患者，34例为两个以上颅内转移瘤.全脑放射治疗均为分次治疗，剂量30～50Gy，对个别多发性颅内转移瘤中较大者采用附加局部缩野放射治疗，剂量为20～30Gy.

　　1.4X┐刀治疗组

　　从1990-06/2000-12，使用X-刀治疗颅内转移瘤患者213（男165，女48）例，平均年龄52.7（27～88）岁.其中单个颅内转移瘤患者109例（51.2%），2个颅内转移瘤患者52例（24.4%），3个颅内转移瘤患者21例（9.9%），4个颅内转移瘤患者22例（10.3%），5个颅内转移瘤患者6例（2.8%），6个颅内转移瘤患者3例（1.4%）.213例颅内转移瘤患者共治疗412个病灶.使用限光筒直径为10～40mm，平均21.375mm;等中心剂量为14～22Gy，平均17.25Gy.所有病例均为单次治疗.

　　1.5X┐刀加放疗组

　　在使用X-刀方法治疗的颅内转移瘤患者213例中，有83（男45，女38）例在完成X-刀治疗后又加用全脑放疗，平均年龄51.2（29～72）岁.单个颅内转移瘤患者33例（39.8%），2个颅内转移瘤患者22例（26.5%），3个颅内转移瘤患者9例（10.8%），4个颅内转移瘤患者11例（13.3%），5个颅内转移瘤患者7例（8.4%），6个颅内转移瘤患者1例（1.2%）.全脑放射治疗均为分次放疗，总剂量30～50Gy.统计学处理:将四个分组中治疗后获得随访的病例资料用相应的医学统计学分析方法进行处理，以分析四种治疗颅内转移瘤方法哪一种效果最好.分别采用Kaplan-Meier乘积限法做单因素分析和Cox比例风险模型做多因素分析.数据处理采用NoSA统计分析软件［1］.

　　2.1开颅手术组

　　开颅手术治疗130例，术后随访到65例（50.0%），去除术后死于并发症的5例，60例纳入统计分析.术后偏瘫和头痛得到缓解的患者23例，术后复查头颅CT发现肿瘤全切除者78例，手术后短期内恢复较好.在随访期内颅内转移瘤原位复发者22例，异位复发者12例，多发颅内转移瘤由于手术只切除其中的较大转移瘤，术后随访有18例多发颅内转移瘤患者的颅内转移瘤数增多，由于患者本身的原因，均未行二次开颅手术.

　　2.2放射治疗组

　　全脑放射治疗120例，随访到77例（64.2%）纳入统计分析.治疗后1mo复查头部CT或MRI显示颅内转移瘤缩小者23例，3mo后复查头部CT或MRI显示颅内转移瘤消失者5例，6mo后复查头部CT或MRI显示颅内转移瘤复发者33例，其中23例再次行全脑放射治疗.

　　2.3X┐刀治疗组

　　X-刀治疗213例，随访到159例（74.6%）纳入统计分析.治疗后在15～30d内均见症状改善.57例治疗前有肢体偏瘫的患者，治疗20d后肌力提高2～3级，13例治疗前卧床患者治疗20～30d后可下床行走，21例治疗前有癫痫发作者治后10～20d癫痫发作消失，但伴有肌力减退，肌力减退于30d后恢复.治疗1mo复查头颅CT或（和）MRI，显示颅内转移瘤明显缩小甚至消失，瘤周脑水肿显著减退.治疗后3mo复查头颅CT或（和）MRI，有18例出现再次颅内转移瘤灶，其中9例于第一次X-刀治疗后3mo再次接受X-刀治疗，且均为多发颅内转移瘤.对X-刀治疗前已有中线移位等脑受压征象者，治疗后经3～5d脱水等处理使病情获得稳定.

　　2.4X┐刀治疗加放射治疗组

　　本组治疗的83例，随访到67例（80.7%）纳入统计分析.治疗1mo复查头颅CT或（和）MRI，55例显示颅内转移瘤明显缩小甚至消失，瘤周脑水肿显著减退.在X-刀治疗和放射治疗后3mo复查头颅CT或（和）MRI，有3例出现再次颅内转移瘤灶，其中1例于第一次X-刀治疗后5mo再次接受X-刀治疗.

　　2.5统计学处理结果

　　将各分组治疗患者获得随访的治疗汇集到Tab2～6，随访截止时间为2000-12底.由于开颅手术组和放射治疗组分析的病历是从1990年开始，实际上很多患者的随访很早就结束，最后随访到患者的死亡日期.四种分组治疗546例，得到随访296例，随访率为54.2%.

　　回顾性统计学分析以各种治疗方法得到的生存率为指标，结果汇集Tab6，7和Fig1.采用Kaplan-Meier乘积限法估计，从Fig1中可以得出结论，开颅手术组和放射治疗组得到的生存率之间没有明显差异，X-刀治疗组和开颅手术组及放射治疗组得到的生存率之间有明显差异，X-刀加放疗组与开颅手术组和放射治疗组得到的生存率之间有明显差异，X-刀加放疗组得到的生存率最高.

　　表2获随访颅内转移瘤患者一般情况（略）　　Tab2Generalconditionsofthepatientswithfollow-up

　　表3获随访患者颅内转移瘤数量统计（1）（略）　　Tab3Numberofthemetastatictumorsinthepatientswithfollow-up　　表4获随访患者颅内转移瘤数量统计（2）（略）　　Tab4Numberofmetastatictumorsinthepatientswithfollow-up　　表5获随访颅内转移瘤患者原发病灶统计（略）　　Tab5Histologyofprimarytumors　　图中生存率的估计采用Kaplan-Meier乘积限法估计，经时序（logrank）检验得:χ2（3）=28.9，P<0.00001，四种治疗方法间生存率曲线差别有明显的统计学意义.患者年龄、性别、转移瘤数量对接受四种治疗方法的颅内转移瘤患者的生存率可能有影响，进一步采用Cox比例风险模型做多因素分析（Tab7）.结果表明，性别方面女性患者得到的生存率优于男性患者，患者的年龄差别间所得到的生存率没有明显的差异，转移瘤数量与生存率呈现明显的副相关，X-刀加放射治疗组与开颅手术组和放射治疗组得到的生存率之间有明显差异，X-刀加放射治疗组得到的生存率高于X-刀治疗组.

　　表6四种治疗方法分组获随访患者中位数生存期及平均生存期（周）（略）　　Tab6Meanandmediansurvivalofthesepatients（wk）Mediansurvival　　有效例数为296;其中删失例数为53（占17.91%，删失例数在可接受限度内），删失例数为到2000-12底随访结束时未死亡的病例，其中放射治疗组2例，X-刀治疗组21例，X-刀加放疗组28例;RR:生存率值之比;Z:WaldZ统计量.

　　按对全身恶性肿瘤患者的分期标准，出现颅内转移即为晚期患者［2］，对颅内转移瘤患者的治疗目的主要是延长生命和提高生存质量，但是原发癌和患者全身情况的恶化及新出现的颅内转移瘤灶使这一目标无法实现.最新的统计资料证明，颅内转移瘤已成为成年人颅内最常见的肿瘤，约有三分之一的全身恶性肿瘤患者会出现颅内转移［3］.我们统计到的颅内转移瘤的颅外原发癌，以肺癌最多见，男性明显多于女性.实际上有一部分患者的肺癌本身也是转移瘤，而原发癌不明确，对这一部分患者也按肺癌为原发癌统计.西北地区鼻咽癌发病率较低，同样其颅内转移瘤的发病率也较低.女性颅内转移瘤患者中原发癌为乳腺癌最多见.

　　图1四种治疗方法访患者生存率曲线的Kaplan-Meier乘积限法估计（略）　　Fig1Kaplan-Meierplotofthesurvivalcurvesinfourgroups　　表7获随访患者Cox多因素分析回归系数极大部分似然估计值（略）　　Tab7ResultsofCoxmultipleregressionanalysis　　对颅内转移瘤的诊断可依据的病史特点，如有颅外原发瘤病灶，发病时间短，症状出现及恶化较快，年龄偏高.影像学检查中，头颅CT平扫不一定全能发现病灶，本文X-刀治疗组中有些患者因CT平扫仅显示低密度灶而误诊为脑梗死，曾在神经内科治疗一段时间而耽误病情.增强头颅CT扫描显示病灶有明显增强，可提高检出率，然而最敏感的方法是增强头颅MRI扫描，不但可检出很小的病灶，同时也可与其他病变相鉴别［4］.在有条件时，应尽量采用增强头颅MRI扫描，以明确诊断.

　　颅内转移瘤约有50%的为单发灶，其余为多发性转移，有些颅内转移瘤多达20灶，多发性颅内转移瘤的出现给治疗带来很大的挑战.开颅手术切除颅内转移瘤可以解除占位效应，但是手术治疗也只是起到姑息作用，而且大范围的手术亦会有较多的并发症，对多发颅内转移瘤根本无法全部施行手术治疗，只能切除其中体积较大而且占位效应明显的颅内转移瘤;另外手术后由于恢复时间较长，不能很快进行其他治疗，如放射治疗和化疗，有时会错过治疗原发肿瘤的时机［5］.我们开颅手术治疗组内有20.0%的患者为多发颅内转移瘤，其中开颅手术也仅能切除其中的一个颅内转移瘤，而且这些病例有90.0%以上是1996年我院引进X-刀设备之前做的，放射治疗组内有28.3%的患者为多发颅内转移瘤，X-刀治疗组内有48.8%的患者为多发颅内转移瘤，X-刀加放疗组内有60.4%的患者为多发颅内转移瘤，从治疗方法的演变可以看出，引进X-刀设备之后多发颅内转移瘤基本上首选X-刀治疗.

　　颅内转移瘤患者的生存期短，大部分患者随访期内死亡.治疗后由于患者大多需要采用其他的治疗方法治疗原发性肿瘤，多数患者接受化疗.一直以来人们普遍认为化疗对颅内转移瘤治疗作用不大，相比之下不如放射治疗和X-刀治疗，虽然大部分颅内转移瘤患者接受过针对原发肿瘤的化疗，但是只使用化疗治疗颅内转移瘤的报道很少，我们也未尝试单独使用化疗治疗颅内转移瘤［6］.

　　有报道指出手术治疗对单个颅内转移瘤患者生存期没有明显作用[7］.X-刀放射外科治疗技术为颅内转移瘤的治疗提供了新方法，X-刀治疗对颅内转移瘤的局部控制率高，死亡率极底，特别是对多发颅内转移瘤具有很大优越性［8］.如果同时加强对原发灶的放疗，则效果会更好.从Tab7多因素分析统计结果可以看出，在影响颅内转移瘤患者生存率的诸多因素中，性别差异方面，女性颅内转移瘤患者男性得到的生存率高，有明显的统计学意义;患者的年龄差异对颅内转移瘤患者得到的生存率没有影响;患者的颅内转移瘤数量越多，得到的生存率越低，有明显的统计学意义;治疗方法差异方面，X-刀加全脑放疗比开颅手术治疗和单纯X-刀治疗的颅内转移瘤患者生存率高，有明显的统计学意义，而X-刀加全脑放疗与单纯X-刀治疗相互间颅内转移瘤患者生存率差异虽然没有明显的统计学意义，但是X-刀加全脑放疗得到的生存率还是比单纯X-刀治疗者高.

　　总结本文可以得结论:X-刀放射外科加普通全脑放疗已成为治疗颅内转移瘤最佳方案.X-刀可以治疗孤立的颅内转移瘤，而全脑放疗则可以治疗那些影像学检查无法检出的颅内小转移瘤病灶，同时也有预防颅内转移瘤发展的作用.在实际工作中，X-刀治疗后再行普通全脑放疗时放射剂量的给予可以不受X-刀治疗时所给剂量的影响［9-11］.我院自从引进X-刀放射外科治疗技术以来，神经外科开颅手术切除颅内转移瘤的病例已明显减少，而代之以X-刀治疗，或X-刀治疗加全脑放射治疗，这一趋势在全世界范围内也已形成［12］.

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