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间断发热、肝多发占位、腰痛北京协和医院心内科刘铭普通内科方卫纲病历摘要患者,男,22岁。因“间断发热1个月余”入院。患者于2007年1月24日受凉后咳嗽,咳黄色黏痰,量不多,无血丝,晨起为著,服美息伪麻片（白加黑）等药物后咳嗽无明显好转。几天后突然晨起畏寒、寒战,之后体温升至38.5℃,自服退热药4~5小时后体温降至正常。此后每2~3天发热1次,发热开始时间不定,无明显畏寒、寒战,服用退热药后体温降至正常,3~4天后再次发热。2月2日在当地医院查血常规:WBC30.8×109/L,给予退热药及青霉素、左氧氟沙星、清开灵等静脉点滴后体温降至正常,但3~4天后再次发热,体温高峰较前无明显下降趋势。2月9日查血常规:WBC12.0×109/L,Hb169g/L,Plt479×109/L。2月16日在我院门诊查两次布鲁杆菌凝集实验（BST）（-）、肥达反应（-）、外斐反应1:40;肺炎支原体抗体、衣原体抗体（-）,抗EBV（-）,巨细胞病毒（CMV）-IgG（+）1∶64,CMV-IgM（-）;血沉（ESR）34mm/h,周围血涂片（-）。血常规:WBC15.04×109/L,Hb163g/L,Plt440×109/L。肝功:丙氨酸转氨酶（ALT）45U/L,余正常。胸部X线片未见明显异常。腹部B超提示肝囊肿,余未见异常。3月6日患者再次出现畏寒、寒战,随后体温上升至40.2℃,咳少量白色痰,就诊于我院急诊,查血常规WBC21.74×109/L,Hb144g/L,Plt330×109/L。肝功（-）。胸部X线片未见明显异常。抽血培养,经补液、退热等处理后患者体温降至正常。为进一步诊治收入院。既往史:2006年12月被家犬咬伤手指,在当地医院注射狂犬疫苗共5次（具体剂量不详）。对柠檬过敏。吸烟3年。近期无蚊虫叮咬、疫区居留史。入院查体:T40.3℃,P102次/分,形体偏胖,咽稍红,双扁桃体Ⅰ度肿大,心肺腹无明显阳性体征,双下肢不肿。讨论分析患者为青年男性,急性起病,以发热为主要表现,发热特点为体温缓慢上升到高峰,维持2~3天后可下降至正常,经3~4天无热期后再次发热,后经2~3天后再次降至正常,发热期与无热期相互交替,反复多次,此种发热称周期性发热,病因分为感染性和非感染性两类。感染性疾病主要包括（1）布鲁杆菌病:患者多有牛、羊、狗等接触史,可表现为波状热型,伴有关节痛、盛汗等表现;此患者有家犬接触史,要高度怀疑本病,但患者布氏杆菌凝集试验阴性,多次血培养回报均阴性,不支持本病诊断。（2）局灶细菌感染:如肾盂肾炎、胆囊炎、支气管扩张、感染性心内膜炎等,但患者无相应局部感染的症状和体征,且多种抗生素治疗无明显效果;可行腹部B超、痰培养等检查加以排除。（3）疟疾:患者主要表现为每隔48或72小时出现高热,伴头痛、大汗,但患者未到过疫区,发热时一般情况较好,暂不支持。非感染性疾病（1）风湿热:风湿热多见于儿童,多有反复链球菌感染病史,可表现为周期性发热,多伴有关节痛、皮下结节、环形红斑、心脏受累等表现,ESR明显增快,此患者无反复发作皮疹、关节痛等表现,可查抗链“O”（ASO）等加以排除。（2）淋巴瘤:淋巴瘤热型种类不一,但周期性发热较常见,特别是见于组织细胞型淋巴瘤（HL）,但患者无浅表淋巴结肿大,可查胸腹盆腔CT,明确有无纵隔或腹膜后淋巴结肿大。入院后查WBC23×109/L,N80.2%。抗核抗体（ANA）+dsDNA、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）（-）、ASO、类风湿因子（RF）、补体均（-）。CA系列、癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）均（-）。ESR44mm/h,C反应蛋白（CRP）202mg/L,铁蛋白437ng/ml。CMV-PP65（-）。痰涂片未见真菌菌丝及孢子。三次血培养（-）,尿军团菌抗原（-）。尿常规+沉渣:蛋白（Pro）0.3g/L,RBC21.2/μl,WBC36.6/μl。腹部B超:脂肪肝,肝内低-无回声,囊肿可能性大。腹部增强CT（图1、2）:肝多发囊性变,密度较低,大小约0.5~1.0cm,增强后周边有强化,不除外肝脓肿。肝脏多发病变的性质?患者肝脏B超和CT均提示有多发低密度灶,病变部位可定位在肝脏,结合患者有发热、白细胞偏高表现,诊断考虑（1）细菌性肝脓肿:可有高热、乏力、消瘦等表现,影像学表现为肝脏多发占位,但肝脓肿多为单个较大脓肿,且患者一般情况较好,无感染中毒表现,可在B超或CT引导下穿刺送病理及病原学检查加以排除。（2）原发性肝癌:可有肝多发占位及发热等表现,但患者年龄较轻,且无病毒性肝炎、肝硬化等危险因素,CT无明显快进快出表现,AFP（-）,不太支持肝癌诊断,可行肝穿活检加以排除。（3）肝淋巴瘤:患者有间断发热、肝多发占位表现,不能排除肝脏淋巴瘤可能,但淋巴瘤单纯累及肝脏很少见,可行肝穿加以排除。（4）肝脏转移癌:肝脏为转移癌最常见的部位之一,患者多发肝脏低密度影要排除肝脏转移癌可能,但患者无其他原发肿瘤表现。遂于2007年3月23日在CT引导下行第一次肝脏穿刺检查,结果回报:部分肝细胞浑浊,部分羽毛状变性,汇管区见少量淋巴细胞浸润,局部肝窦中见中性粒细胞及少许淋巴细胞。骨髓细胞形态学检查:未见异常细胞及寄生虫。入院后患者仍2~3天发热一次,发热前有畏寒,无寒战;10日后患者体温自行降至正常出院。出院后1个月患者体温一直正常。2007年5月患者再次出现发热,最高体温（Tmax）40.2℃,伴畏寒,当时查血WBC24.59×109/L,N79.3%,予头孢曲松无效。后隔日发热1次,Tmax39.5℃,无畏寒、寒战,为明确诊断于2007年6月再次入院。入院后查血常规:WBC（14~23.83）×109/L,N80.2%,Hb159g/L,Plt326×109/L;血涂片未见异常;肝肾功能:总胆红素（Tbil）、ALT、γ-谷氨酰转移酶（GGT）、碱性磷酸酶（ALP）（-）、肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）（-）;凝血酶原时间（PT+A）（-）。尿常规+沉渣（-）,便常规+潜血（-）;三次血培养（-）;Ig、补体正常;ESR30mm/h,CRP92.5mg/L,铁蛋白231ng/ml。骨髓涂片未见明显异常。骨髓活检示造血组织减少,红系比例减少。腹部B超:肝脏仍可见小的片状低回声,较大者2.4cm×1.7cm。腹部CT:肝脏多发大小不等低密度影,较3月时我院CT所示增大、增多,余腹部CT未见明显异常。6月28日再次行CT引导下肝穿刺活检术,肝穿组织细菌培养（-）,涂片找分枝杆菌、真菌（-）。我院、中日友好医院、友谊医院会诊病理片:考虑肝穿组织多个汇管区有不同程度扩张,并有炎细胞浸润,以嗜酸细胞浸润为主,有淋巴细胞浸润及早期纤维化表现。肝窦局灶性扩张,中央静脉炎细胞浸润,考虑门静脉炎。患者依然为周期性发热,且周期缩短为隔日一次发热,肝脏病变较前增多增大,两次肝穿病理提示门静脉炎,有嗜酸细胞浸润,细菌培养（-）,涂片找分支杆菌、真菌（-）。患者的肝穿结果和临床表现让我们考虑到有肝脏寄生虫感染的可能。累及肝脏的寄生虫感染主要有①肝吸虫:肝吸虫侵犯胆管可有淤胆、门静脉炎等表现,但患者无进食生鱼片等病史,血中嗜酸细胞不高,可查肝吸虫抗体、十二指肠胆汁引流加以排除。②弓形虫:患者有狗接触史,以发热和肝占位为主要表现,需排除弓形虫感染,可查弓形虫抗体排除。③肝包虫:可表现为肝多发占位,但患者无疫区接触史,暂不支持;其他常见可累及肝脏的寄生虫包括疟疾、血吸虫等。在友谊医院热带病研究所查弓形虫、肝吸虫抗体均阴性;骨髓涂片找利杜体阴性,找疟原虫阴性。行十二指肠引流液检查:常规、生化、找寄生虫均（-）。入院后继续对症控制体温,患者隔天发热一次,伴畏寒。7月5日起患者诉右侧腰痛明显,以右侧肋腰角疼痛最剧烈,体位改变后加重,压痛明显。继而出现腰痛的原因是什么?患者肝穿细菌、真菌、结核、寄生虫等病原学检查均阴性,各项免疫指标均阴性,这使我们将病因转向发热第三大常见原因:肿瘤。而在此时患者出现右侧肋腰角处疼痛,腰痛原因主要有脊椎疾病、脊椎旁软组织疾病、脊神经根损伤及盆腹腔内脏病变等四大病因,于是我们沿着肿瘤和腰痛这两条线索继续完善相关检查。查右侧肋骨象、泌尿系B超、腰椎MRI检查（-）。弥散加强成像（DWI）检查提示右侧T12椎骨旁高密度影。B超引导下肝穿刺活检,病理:送检组织大部为凝血及小团肝细胞,部分肝细胞浊肿变性及点状坏死。（涂片）未见瘤细胞。复查胸、腰椎CT:T12旁肋骨病理性骨折,有骨质破坏。骨扫描:右侧第12后肋异常高信号影。胸外科会诊:考虑病理性骨折。至此,证实患者腰痛原于肋骨病理性骨折,将肝占位、骨破坏联系在一起,恶性骨肿瘤的可能性就非常大,如骨肉瘤、尤文瘤、骨嗜酸性肉芽肿等,确诊需行骨活检。遂于全麻下行右侧第十二肋骨切除活检术,术中见十二肋骨远端正常,近端骨折,周围组织水肿,切除近端病变肋骨及少量周围软组织。病理:S-100（+）,诊断为朗格汉斯细胞组织细胞增生症。术后开始行化疗。朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）,是一组原因未明的组织细胞增生性疾患,属于WHO组织细胞肿瘤的一种。本病以儿童多见,文献报告在成人中发病率为2例/10万,国际组织细胞学会将其分为单系统疾病和多系统疾病两大类型,单系统疾病又分为单部位型和多部位型。国际组织细胞学会2004年274例成人LCH病例统计发现,成人以多系统型多见,占68.5%,而其中以骨受累最多见,占66%,肺受累占61.7%,而肝脏受累占23.4%。本例患者发病初期无肺受累及骨痛等表现,而以肝多发占位为主要表现,此为造成诊断困难的最主要原因。有文献报告,LCH患者肝脏受累临床表现包括肝脏肿大,生化检查可有胆红素、GGT、ALP等升高,多认为与朗格汉斯细胞浸润肝脏,侵犯胆管系统及门静脉有关,也不排除枯否细胞增生等原因所致。但本例患者无以上临床表现,而表现为间断发热及肝内多发占位。有学者曾总结LCH患者肝脏病理改变有四种类型:①门静脉炎,可有中性粒细胞、单核细胞及嗜酸性粒细胞浸润;②小胆管增生扩张;③纤维组织增生;④结节病变。Engelbreth-Holm报告,LCH肝脏病变可分为四期:增生期、肉芽肿期、黄瘤期和纤维化期。增生期和肉芽肿期主要表现为门静脉周围组织细胞浸润、炎症和水肿。而最近多位学者总结,LCH肝脏病理可分为两大种类型:①直接浸润肝脏形成肉芽肿或肝癌样的肿块;②无朗格汉斯细胞浸润的间接肝受累,包括非特异性门静脉炎、门静脉周围纤维化及胆管增生,最终形成胆汁性硬化。本例患者肝脏病理表现符合第二种类型。影像学改变对诊断LCH肝受累有重要价值,因为上述病理改变在B超、CT和MRI图像上有较特异表现:LCH患者肝脏B超图像表现为门静脉周围边界清的低密度灶;在CT图像上表现为单个或多个低密度影,且增强后周边可强化;而在MRI图像上表现为门静脉周围T1相异常低信号影（PASI）,T2相为高密度影,考虑与门静脉周围炎有关。而纤维化期则出现门静脉周围纤维化及胆管扩张、硬化等类似于胆汁性肝硬化的表现。本例患者肝脏B超和CT表现为多发低密度灶,与文献报告相符。LCH累及肝脏者预后不佳,3年生存率51.8%,而无肝脏受累组为96%。所以一旦确诊需积极治疗,以延缓胆汁性肝硬化的发生。目前推荐包括肝脏在内的多系统受累LCH患者接受长春新碱（VCR）、环磷酰胺（CTX）和依托泊苷（VP-16）联用6周,可加或不加用泼尼松。随后再用6-巯基嘌呤、长春花碱和泼尼松巩固6~12个月。化疗后可行造血干细胞移植。对于已发展为胆汁性肝硬化的患者可考虑肝移植。因此,对于年轻患者出现肝多发占位,除需考虑肝脓肿、寄生虫感染、肝癌及肝转移癌等常见疾病外,还应考虑有无LCH肝脏受累可能,特别是在合并骨破坏、肺部受累、皮疹、不明原因的糖尿病或尿崩症时。点评LCH虽是罕见病,但从这一病例,我们可以学到发热待查的诊断思路,并在肝脏多发占位病变的鉴别诊断中想到LCH的可能性。（朱峰）责任编辑张晓红