慢性胰腺炎

慢性胰腺炎Chronicpancreatitis叶任高：《内科学・第六版》慢性胰腺炎是指由于各种不同原因所致的胰腺局部、节段性或弥漫性的慢性进展性炎症，导致胰腺组织和（或）胰腺功能不可逆的损害。临床表现为反复发作性或持续性腹痛、腹泻或脂肪泻、消瘦、黄疸、腹部包块和糖尿病等。慢性胰腺炎在西方国家的患病率为10～15/10万，年发病率为4～7/10万。慢性胰腺炎无规律性的分布于世界各地区，不同地区的发病率相差较大。我国尚无慢性胰腺炎的流行病学调查资料。我国的发病率虽低于西方国家，但呈上升的趋势，北京协和医院住院患者中慢性胰腺炎所占的百分率显示，近十年内、外科住院患者CP的患病率较20世纪50～70年代增加近十倍。我国慢性胰腺炎多见于中年男性，以30～60岁，平均年龄46.6岁，男：女为2.6：1，与西方国家基本相似。原有数据库资料慢性胰腺炎是胰实质的慢性炎症，临床主要表现为腹痛、消瘦、腹泻或脂肪泻，后期可出现腹部包块、黄疸和糖尿病等。有两种类型，即慢性复发性胰腺炎和真正的慢性胰腺炎。叶任高：《内科学・第六版》西方以及亚太大多数国家的慢性胰腺炎与嗜酒有关。而在我国以胆道疾病的长期存在为主要原因。（一）胆道系统疾病：我国全国不同地区10家医院的回顾性调查显示，胆系疾病发病的病史在CP中占46.5%。在各种胆道系统疾病中以胆囊结石最多见，其他依次为：胆管结石、胆囊炎、胆管不明原因狭窄和胆道蛔虫。胆源性CP是我国与其他国家的不同之处，但其机制尚不清楚，且胆系疾病是否会导致CP也存在分歧。其机制可能与炎症感染或结石引起胆总管开口部或胰胆管交界处狭窄与梗阻，胰液流出受阻，胰管压力升高，导致胰腺腺泡、胰腺小导管破裂，损伤胰腺组织与胰管系统。因此，胆道疾病所致的CP，病变部位主要在胰头部，胰头部增大，纤维化，引起胰腺钙化少见，但合并阻塞性黄疸的较多见。（二）慢性酒精中毒：西方国家70%～80%的CP与长期嗜酒有关（乙醇摄入量40～80g/d，10年以上）。因此乙醇的摄入量及时间与发病率密切相关。我国10家医院的CP回顾性调查结果中16.9%与饮酒相关。关于酒精性CP的发病机制，大多数学者认同蛋白质分泌过多导致梗阻与坏死一纤维化的学说。酒精及其代谢产物直接使胰液中脂质微粒体酶的分泌以及脂肪酶降解增加；并使脂质微粒体酶可以和胰液混合，激活胰蛋白酶原为胰蛋白酶，导致组织损伤。乙醇间接通过刺激胰液的分泌，增加胰腺对缩胆囊素（CCK）刺激的敏感性，胰液中胰酶和蛋白质含量增加，钙离子浓度增加，易形成胰管内蛋白沉淀，这些蛋白沉淀又与其他杂质（如脱落的上皮等）形成栓子阻塞小胰管，使胰管胰液流出受阻，胰管内压力增高，导致胰腺腺泡、胰腺小导管破裂，损伤胰腺组织及胰管系统。（三）其他：1．热带性胰腺炎：见于南美、中非、印度尼西亚等某些热带国家，好发于儿童或青少年，常伴糖尿病和胰钙化，其病因未明；2．遗传性胰腺炎：遗传性CP占CP总发病率的1%～2%，是较少见的。遗传性CP属于显性遗传性疾病，发病年龄早，一般20岁前发病，胰腺钙化明显。3．特发性胰腺炎：（约占10%～30%）是指那些病因不明的EP，此型CP常根据发病年龄、病程、胰腺钙化和胰腺内、外分泌功能不全等特点分为早发与迟发型。其中早发型是指发病年龄较早，平均年龄为19岁，病程长，发作时疼痛严重，随着病程发展，出现胰腺钙化和胰腺内、外分泌功能下降。我国特发性CP约占CP总数的20%～30%，但早发型较少。4．代谢因素：高血钙和高血脂均可导致CP。5．免疫疾病相关的CP：自身免疫病作为慢性胰腺炎的病因之一已逐渐引起人们的注意，系统性红斑狼疮、干燥综合征、原发性胆管炎、原发性胆汁性肝硬化均可并发慢性胰腺炎。慢性胰腺炎的发病机制尚未阐明。1996年Whitcomb等发现，遗传性CP是由于第7染色体长臂（7q3.5）上的阳离子糜蛋白酶原基因（cationictrysinogen）的突变；阳离子糜蛋白酶原所起的作用是水解食物中含有赖一精氨酸残基的蛋白质，同时它在激活/灭活其他消化酶的过程中起着关键的作用。相继研究又发现在特发性和酒精性CP中存在着囊性纤维化跨膜调节因子（cysticfibrosistrans-membraneconductanceregulator，CFTR）基因的突变，以及在特发性CP中可见到KajalⅠ型丝氨酸蛋白酶抑制因子（serineproteaseinhibitor，Kazaltype1，SPINK1）基因的突变。SPINK1是在胰腺腺泡中合成的56个氨基酸的多肽，它与糜蛋白酶原同时合成并与糜蛋白酶原共同包裹在酶原颗粒中。因此，SPINK1可以抑制腺泡中激活的酶原，起到保护腺泡的作用，是胰腺腺泡的第一道内在防御线。然而，分子生物学的研究仅仅为人类深入了解CP的发病机制提供了新的视角，揭示其机制仍有待大量研究结果。原有数据库资料（一）乙醇中毒；（二）胆道病变；（三）遗传因素；（四）代谢性因素，如甲状旁腺功能亢进症、高钙血症、高脂血症等，后者多由并发的急性胰腺炎转化而成。（五）其他，如热带地区的蛋白质营养不良、胃十二指肠溃疡的感染灶、胰腺外伤，以及速尿和双氢克尿噻等药物均可引起慢性胰腺炎。叶任高：《内科学・第六版》慢性胰腺炎的病程常超过数年，临床表现为无症状期与症状轻重不等的发作期的交替出现，也可无明显症状而发展为胰腺功能不全的表现。典型病例可出现五联征：腹痛、胰腺钙化，胰腺假性囊肿、脂肪泻及糖尿病。（一）腹痛：最突出的症状，90%以上的患者有程度不等的腹痛。初为间歇性，后转为持续性腹痛，性质可为隐痛、钝痛、钻痛甚至剧痛，多位于中上腹可偏左或偏右，可放射至后背、两胁部。患者取坐位，膝屈曲位时疼痛可有所缓解；躺下或进食时疼痛加剧。腹痛的发病机制可能主要与胰管梗阻与狭窄等原因所致的胰管内高压有关，其次是胰腺本身的炎症（合并急性胰腺炎或病灶周围炎等）、胰腺缺血、假性囊肿以及合并的神经炎症也可以引起疼痛。（二）胰腺功能不全的表现：慢性胰腺炎的后期，可出现吸收不良综合征和糖尿病的表现。由于胰腺外分泌功能障碍引起腹胀、食欲减退、恶心、嗳气、厌食油腻、乏力、消瘦、腹泻甚至脂肪泻。常伴有维生素A、D、E、K缺乏症，如夜盲症、皮肤粗糙，肌肉无力和出血倾向等。约半数的慢性胰腺炎患者可因胰腺内分泌功能不全发生糖尿病。（三）体征：腹部压痛与腹痛不相称，多数仅有轻度压痛。当并发假性囊肿时，腹部可扪及表面光整的包块。当胰头肿大和纤维化肿块及胰腺囊肿压迫胆总管，可出现黄疸。少数患者可出现腹水和胸水、消化性溃疡和上消化道出血、多发性脂肪坏死、血栓性静脉炎或静脉血栓形成及精神症状。原有数据库资料病变的结果使胰外分泌减少，引起消化不良和脂肪下痢，待胰岛细胞受累还可出现糖尿病。除纤维增生病变外，可见慢性炎症和小坏死灶。炎症刺激、纤维组织的压迫、血管痉挛性缺血刺激内脏神经，以及胰导管狭窄或梗阻所致的管内压增高，均可引起中上腹或偏左疼痛，并可涉及背部。腹痛常见于急性发作时，随病变加重而频繁发作，间歇期缩短，以后转为持续性疼痛阵发性加重。可并发假性囊肿．或与周围脏器粘连而使之变形。胆总管受压可致黄疸；门静脉受压可致门脉高压。叶任高：《内科学・第六版》（一）胰腺外分泌功能试验：1．直接刺激试验：胰泌素可刺激胰腺腺泡分泌胰液和碳酸氢钠。静脉注射胰泌素1U/kg，其后收集十二指肠内容物，测定胰液分泌量及碳酸氢钠浓度。慢性胰腺炎患者80分钟内胰液分泌2ml/kg（正常>2ml/kg），碳酸氢钠浓度90mmol/L（正常>90mmol/L）。2．间接刺激试验：（1）Lundh试验：标准餐后十二指肠液中胰蛋白酶浓度6IU/L为胰功能不全；（2）胰功肽试验（N-苯甲酰-L-酪氨酰对氨苯甲酸，简称BT-PABA）：试验的原理是胰分泌的糜蛋白酶能分解BT～PABA而释出PABA，后者经尿排出，根据尿中PABA排出率可反映胰腺泡功能。在口服0.5gBT-PABA后，收集6小时内全部尿液，正常人尿PABA排泄率>60%。50%～60%之间为可疑，50%为异常。判断其结果应注意影响因素，如尿量、服药、腹泻以及肾功能不全等。（二）吸收功能试验：1．粪便（72小时）脂肪检查：慢性胰腺炎患者因胰酶分泌不足，粪便中性脂肪、肌纤维和氮含量增高。予80g脂肪的食物后，72小时粪便的脂肪排泄量，正常人平均应6g/d。2．维生素B12吸收试验：应用58Co维生素B12吸收试验显示不正常时，口服碳酸氢钠和胰酶片后被纠正者，提示维生素B12的吸收障碍与胰分泌不足有关。（三）淀粉酶测定：慢性胰腺炎急性发作时，血、尿淀粉酶和可一过性增高。严重的胰外分泌功能不全时，血清胰型淀粉酶同工酶大多降低。（四）胰腺内分泌测定：1．血清缩胆囊素（CCK）：正常为30～300pg/ml，慢性胰腺炎可高达8000pg/ml，与胰外分泌减少，对CCK的反馈抑制作用减弱有关。2．血浆胰多肽：主要由胰腺PP细胞分泌，空腹血浓度正常为8～313pmol/L，餐后血浆中其浓度迅速增高，而慢性胰腺炎患者血浆胰多肽明显下降。3．空腹血浆胰岛素水平：大多正常，口服葡萄糖、甲苯磺丁脲（D860）或静注胰高血糖素后血浆胰岛素不上升者，反映胰腺内胰岛素储备减少。（五）影像学检查：1．X线腹部平片：观察位于第1～3腰椎左侧胰腺区钙化或结石，对诊断有意义。2．B超和CT检查：可见胰腺增大或缩小、边缘不清、密度异常、钙化斑或结石、囊肿等改变。3．经十二指肠镜逆行胰胆管造影（ERCP）：对诊断慢性胰腺炎有重要价值。可显示主胰管口径增大而不规则，可呈串珠状，胰管扭曲变形，可有胰管不规则狭窄或胰管中断，胰管小分支有囊性扩张。并可显示胆管系统病变。4．磁共振胰胆管成像（MRCP）：是无创性、无需造影剂即可显示胰胆系统的检查手段，在显示主胰管病变方面，效果与ERCP相同。5．超声内镜（EUS）：是无创性、无需造影剂即可显示胰胆系统检查手段，在显示主胰管病变方面，效果基本与ERCP相同；对于胰腺实质病变的判断优于ERCP，但尚无诊断标准。（六）经超声/超声内镜引导或手术探查作细针穿刺活检，或经ERCP收集胰管分泌液作细胞学染色检查：对慢性胰腺炎和胰腺癌的鉴别有重要价值。高世明：《现代医院诊疗常规》（一）胰功能检查：1．血、尿淀粉酶测定：急性发作时，淀粉酶可一过性增高。淀粉酶激发试验可以帮助观察有无慢性胰腺炎，即注射新斯的明1mg或胰泌素、胰泌素-胰酶泌素1IU/kg，以后每30分钟抽血一次查淀粉酶，如任何一次较空腹增高40单位以上即为阳性。2．粪脂肪测定：粪便显微镜检查，可见脂肪滴及未消化的肌纤维。以苏丹Ⅲ染色，未被胰酶消化的中性脂肪呈红色，圆球形，每低倍视野超过10个脂肪球有意义。进固定脂肪膳食（脂肪含量100g/d）后测定72小时粪脂肪含量，若脂肪排出>6g/24h，提示脂肪泻。3．Lundh试验、胰泌素、胰泌素-胰酶泌素试验：均为通过十二指肠双腔管测定，若淀粉酶、碳酸氢盐均见减少，提示胰外分泌功能不足。4．N-苯甲酰-L-酪氨酸-对氨基苯甲酸（NT-PABA）试验：口服NT-PABA0.6g后收集6小时尿测定，如尿中PABA排出量减少50%以上，亦提示胰外分泌功能减退。（二）影像学检查：1．腹部平片：可见胰腺钙化或胰管结石。2．B超或CT：可见胰腺局限性增大或缩小、胰管扩张、钙化斑或结石、假性囊肿等改变。3．ERCP：胰管造影可见管腔扩张或不规则呈串珠状，可有钙化或结石，也可见囊肿。4．胰血管造影：通过脾动脉或十二指肠上肠系膜动脉造影，可以见到动脉节段性狭窄或闭塞或有动脉瘤。（三）活组织检查：当与胰腺癌难以鉴别时，可经皮针吸取活组织检查，必要时剖腹探查做活组织检查。凡符合以下任何一项，即可诊断慢性胰腺炎：1．有明确的胰腺组织学改变；2．有明确的胰腺钙化灶；3．有明显的胰外分泌障碍；4．有可确诊的胰管或胰腺影像学表现；5．持续性上腹痛、压痛达6个月以上，血清淀粉酶升高，胰管或胰腺影像学检查或胰功能检查、胰腺组织学检查结果符合慢性胰腺炎。原有数据库资料（一）影像诊断：X线腹部平片可显示胰腺钙化或结石。十二指肠低张造影可间接见胰腺变形。选择性胰血管造影可示萎缩胰腺的血管图像，并可与胰腺肿瘤鉴别。十二指肠内镜逆行胰管造影（ERP）可显示胰管狭窄和扩张。B超和CT扫描亦可反映病变影像，但不易与胰腺癌鉴别。（二）组织学检验：在超声导引下经皮细针直接穿刺抽吸胰腺组织作细胞学检查，确诊率较高。叶任高：《内科学・第六版》（一）有明确的胰腺炎组织学诊断；（二）有明确的胰腺钙化；（三）有典型慢性胰腺炎症状体征，有明显的胰腺外分泌障碍和ERCP等典型慢性胰腺炎影像学特征，除外胰腺癌。（四）EUS有典型的慢性胰腺炎影像学特征。目前尚无慢性胰腺炎的早期诊断检查手段。高世明：《现代医院诊疗常规》如患者有反复上腹痛、慢性腹泻、体重减轻，病程超过6个月，且有长期酗酒史，除外其他疾病，应考虑慢性胰腺炎可能，本病的诊断主要依靠胰功能检查及影像学检查。原有数据库资料复发性胰腺炎在急性发作期诊断不难，其临床表现和化验结果与一般的急性胰腺炎相同，并常有血清淀粉酶值升高。如在发作的间歇期则诊断不易。反复测定血清淀粉酶，一次在500U（Somogyi单位）以上者有助于诊断。已知慢性复发性胰腺炎时，总淀粉酶和胰淀粉酶（P-A）活性升高，唾液淀粉酶（S-A）无变化；慢性硬化性胰腺炎时，总淀粉酶和P-A活性降低；胰腺囊性纤维化时，P-A活性显著降低；乙醇性胰腺炎时，A-A活性升高，而P-A活性降低。叶任高：《内科学・第六版》慢性胰腺炎与胰腺癌鉴别尤为重要，且有一定的难度，需进行细针穿刺活体组织检查，甚至剖腹手术探查。慢性胰腺炎的腹痛与脂肪泻需注意与其他疾病鉴别。叶任高：《内科学・第六版》（一）内科治疗：1．病因治疗：包括去除病因，如戒酒，积极治疗胆道疾病。防止急性发作，宜进低脂肪、高蛋白食物，避免饱食。2．对症治疗：（1）腹痛：胰酶制剂替代治疗有一定止痛作用；止痛药尽量先用小剂量非成瘾性镇痛药，对顽固性疼痛进行腹腔神经丛阻滞或内脏神经切除术；（2）胰腺外分泌功能不全症状：可用足量的胰酶制剂替代；为减少胃酸影响胰酶活性，可用抗酸药或H2受体拮抗剂抑制胃酸分泌，但应注意其不良反应；（3）合并糖尿病者可给予胰岛素治疗。营养不良者应注意补充营养、脂溶性维生素及维生素B12、叶酸、铁剂、钙剂及多种微量元素。严重吸收不良应考虑要素饮食或全胃肠外营养。3．内镜治疗：通过内镜排除胰管蛋白栓子或结石，对狭窄的胰管可放置内支架引流。（二）手术治疗：1．手术适应证为：（1）内科治疗不能缓解腹痛，发生营养不良者；（2）合并胰腺脓肿或胰腺假性囊肿者；（3）不能排除胰腺癌者；（4）瘘管形成者；（5）胰腺肿大压迫胆总管引起阻塞性黄疸者；（6）有脾静脉血栓形成和门静脉高压症引起出血者。2．手术方式可采用：（1）胰切除术；（2）胰管减压及引流术；（3）迷走神经、腹腔神经节切除术；（4）针对胆道疾病和门静脉高压的手术，手术的目的是减轻疼痛，促进胰液流向肠道，预防门脉高压的并发症。高世明：《现代医院诊疗常规》（一）病因治疗：在疾病的早期，如治疗胆道疾病，戒除饮酒，可以缓解本病的发展，并有利于病情恢复。（二）控制症状：1．脂肪泻：（1）减少饮食中长链甘油三酯的含量和/或加入中链甘油三酯，对某些病人可能改善脂肪泻。（2）有效地治疗脂肪泻通常需要在餐后4小时内至少给予脂肪酶28000IU到十二指肠。为了防止胃酸抑制脂肪酶的活化，须用H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂，使胃内pH值保持在4以上，或选用具有肠溶性的脂肪酶制剂。2．疼痛：除戒除饮酒，少吃、多餐，低脂（30-50g/d）饮食外，严重疼痛病人可选用：（1）使用镇痛剂，首选非麻醉性镇痛剂，少数病人需使用麻醉性镇痛剂，如哌替啶50-100mg，肌肉注射，症状缓解后应及时减量或停药。（2）给予大量肠溶制剂的胰酶，辅以抑制胃酸的药物，可以重建胰腺分泌正常的负反馈机制，减低由于胆囊收缩素刺激的胰酶高分泌状态，减轻疼痛。（3）必嗽平能减少粘液的粘稠度，有利于减少蛋白栓子的生成，达到止痛的作用。（4）使用硫酸镁5g，每日口服3次；或10g静滴，每日1次，可达到镇痛和利胆作用。（5）顽固性剧烈疼痛可选用腹腔神经丛麻醉、阻滞的方法或采取胰腺神经丛切除术。（三）内镜下治疗：包括胰管内支架、切开大小乳头的胰管括约肌、狭窄的扩张、去除胰腺结石等，均有利于胰液的引流，减轻胰管内压。（四）手术治疗：内科治疗无效者宜考虑手术治疗。手术指征为：1．内科不能缓解疼痛；2．假性囊肿有明显症状者；3．可能有癌存在；4．瘘管发生；5．胰腺肿大压迫总胆管引起阻塞性黄疸，内科治疗不能缓解；6．有脾静脉血栓或门脉高压症引起出血者。原有数据库资料重点在于预防及治疗诱发因素，如戒酒、处理胆石症或胆道病变等。给高蛋白、高碳水化合物、低脂肪饮食，适当给予镇痛药，避免药物成瘾。剧痛者可用0.5%普鲁卡因或无水乙醇作内脏神经阻滞。胰外分泌功能不足时给胰酶制剂。有糖尿者口服降糖药或给胰岛素。胰管引流手术主要适应于胰管部分梗阻，引流可减轻或阻止毁损病变继续进行。壶腹口或胰管口狭窄者，可经十二指肠作括约肌切开成形术或胰管扩张术（Archibald式）。胰头或体部局限性狭窄者，可作胰尾切除及胰近断端空肠Y型吻合术（Duval式）。有节段性多处狭窄、扩张或结石者，纵向充分切开胰管，清除结石，作大口径空肠胰管侧侧吻合术（Puestow式）。对胰腺已经广泛毁损而不能解除严重疼痛者，可作胰次全切除术。胰管栓塞术可使胰外分泌腺组织萎缩，能起到与胰切除相同的效果，但可保存胰岛功能，也可应用于慢性胰腺炎的治疗。叶任高：《内科学・第六版》积极治疗可缓解症状，不易根治。晚期多死于并发症。极少数转变为胰腺癌。预防与急性胰腺炎相同。高世明：《现代医院诊疗常规》（一）治愈：症状和体征消失，并发症消失。（二）好转：症状体征改善，并发症缓解，仍有不同程度的胰功能不全。（三）未愈：症状不缓解，胰功能损害严重，发生严重并发症。1．叶任高：《内科学・第六版》，人民卫生出版社，2006，P4722．高世明：《现代医院诊疗常规》，安徽科技出版社，2002，P5073．原有数据库资料