优化能量代谢治疗缺血性
心脏病不可缺少优化心肌能量代谢是缺血性心脏病的重要治疗手段之一,由法国施维雅药厂原研的代谢治疗代表药物曲美他嗪（万爽力）已获得2006年新版ESC稳定型
心绞痛诊疗指南和ACC/AHA心绞痛诊疗指南的明确推荐。2006年11月26日,施维雅（天津）制药有限公司以北京为主会场,在哈尔滨、沈阳、济南、南京、杭州、福州、昆明、郑州、武汉、成都和长沙等11个城市的分会场召开全国电视会议,参会人数达1500多名。会议特邀意大利著名心血管病专家DiNapoli教授、首都医科大学北京友谊医院沈潞华教授报告缺血性心脏病优化心肌能量代谢治疗领域最新进展,胡大一教授担任北京主会场主席,并作最后总结。
近年来在缺血性心脏病患者中,高危患者即老年、糖尿病、心力衰竭和血运重建的比例逐渐升高。而目前缺血性心脏病内科治疗方案中,除了血运重建外,药物治疗强调以硝酸酯类、β受体阻滞剂和钙通道阻滞剂等改变血液动力学药物为主。但这些药物均未能预防慢性缺血性心脏病患者的心肌梗死或心血管死亡。Pepine等进行的一项调查研究中,入组的5000多例慢性稳定型心绞痛门诊患者中,70%有1种以上相关疾病,尽管64%接受1种以上药物治疗,仍有高达90%的患者存在劳力型心绞痛。
此外这些传统药物还有各自的副作用,如硝酸酯类可引起
低血压、头痛等,β受体阻滞剂可引起低血压、
支气管痉挛、血脂异常和糖耐量恶化等,钙通道阻滞剂可引起心衰、低血压、头痛等。而且研究表明,几种血液动力学药物联合治疗并未获得额外益处。另外即使患者接受了血运重建,仍有心绞痛发生,其中PTCA后5年心绞痛发生率可达45%以上。
有鉴于此,需要有全新的方法治疗缺血性心脏病。曲美他嗪（万爽力）,一种通过优化心肌能量代谢治疗缺血性心脏病的药物,通过部分抑制耗氧多的游离脂肪酸氧化,促进葡萄糖氧化,利用有限氧产生更多ATP,从而增强心脏收缩功能,防止酸中毒和钙离子过载,并保护细胞膜。
新近公布的《2006ESC稳定型心绞痛诊疗指南》中建议,万爽力完全可与血液动力学药物合用,可作为联合用药,或取代以往用药。
治疗稳定型心绞痛
万爽力与血液动力学药物联合应用,优于血液动力学药物之间的联合。在Michaelides等的研究中,万爽力联用普萘洛尔比硝酸酯联用普萘洛尔,可显著延长ST段压低1mm的时间以及至心绞痛发作的时间（P均<0.001）;此外联合应用万爽力还显著缓解心绞痛症状,其改善率是联合血液动力学药物的2倍。
Cochrane系统评价被认为是循证医学中最高质量的证据,Cochrane2006年完成的一项包括23项研究、1378例患者的荟萃分析对万爽力治疗稳定型心绞痛的作用进行了系统评价。结果显示,万爽力使每周心绞痛发作次数减少40%,每周硝酸甘油用量减少40%,该研究表明,万爽力不论单独应用还是与传统抗心绞痛药物联合应用,对稳定型心绞痛治疗均有效,很少有患者因不良反应终止用药。
治疗缺血性心肌病
缺血性扩张性心肌病（ICM）患者（继发于
冠心病的左心室功能受损）死亡率较高,生活质量较差,这些患者的左心功能不全的原因是心肌纤维化、冬眠和心肌顿抑。
2005年DiNapoli教授完成的一项研究共纳入61例冠心病伴扩张性ICM患者,分别接受传统治疗加用万爽力或单用万爽力。结果显示,万爽力长期治疗能改善患者左心功能,治疗12个月时万爽力组EF已显著高于对照组;此外随访期间,对照组CRP水平显著升高,而万爽力组CRP水平保持不变。
2005年El-Kady等进行的一项持续2年的研究评价了万爽力对ICM心肌灌注和慢性心功能不全心肌收缩反应的影响,共纳入200例患者。结果显示,万爽力组每周心绞痛次数、每周硝酸甘油用量均少于安慰剂组（P<0.01）;ST段压低1mm的时间延长（P<0.01）;静止和运动时的心肌灌注改善（P<0.0001）。生存分析显示,万爽力长期治疗显著降低死亡率（2年生存率:92%对62%,P<0.0001,图1）;长期治疗耐受性好,无明显不良反应。
2006年Fragasso等发表的一项研究表明,心衰患者在传统治疗基础上加用万爽力治疗13个月,BNP水平显著降低（P=0.05）,生活质量也有所提高,而单用传统治疗组不但射血分数未有改善,生活质量也较万爽力组显著下降。
此外,运动通过增加NO合成,减少NO失活,从而保护内皮功能,与万爽力产生协同心血管保护效应。Belardinelli等评价了万爽力与心脏运动康复联合治疗缺血性心肌病的疗效。结果显示,8周时,运动加万爽力组摄氧峰值和左室射血分数均较单纯运动组和安慰剂不运动组显著改善。因此,对于涉及到心脏康复的缺血性心肌病患者,在运动锻炼的基础上联合万爽力治疗能获得进一步益处。
图1万爽力与安慰剂分别治疗2年后患者生存率比较
2006年Cochrane的另一项荟萃分析评价了万爽力治疗缺血性心肌病对左心功能的影响,共纳入9项研究453例患者。结果显示,万爽力治疗后,患者左室射血分数显著提高（图2）,NYHA心功能Ⅲ~Ⅳ级的患者人数减少,Ⅰ~Ⅱ级人数增加。
老年ICM患者多合并缺血性心脏病,Vitale等评估了在常规治疗基础上加用万爽力20mgtid对老年患者（78±3岁）的疗效。结果显示,治疗6个月后,万爽力组射血分数较安慰剂组显著提高（P<0.0001）,生活质量也较治疗前显著改善（P<0.01）。
OpieL等编写的最新第6版《DrugsfortheHeart》明确推荐曲美他嗪（万爽力）作为代谢类药物治疗缺血性心脏病。
治疗合并糖尿病的冠心病
糖尿病患者冠心病发病率比普通人群高2~4倍,而且糖尿病患者血糖氧化功能受损,因此更多地使用脂肪酸氧化作为能量来源,而心肌脂肪酸氧化增加会影响心脏收缩功能。万爽力能优化心肌代谢减少缺血损伤,增加心缩功能,从而改善糖尿病患者的左心功能。
Fragasso等评价了短期或长期应用万爽力对糖尿病性心肌病患者的疗效。结果显示,万爽力治疗2周后,患者左室射血分数即有显著增加（P<0.001）,内皮素水平降低,万爽力治疗6个月后,NYHA心功能分级改善。
2005年Padial等报告的一项研究共纳入580例合并糖尿病的冠心病患者,评价了万爽力的抗心绞痛和抗缺血疗效。结果显示,应用万爽力6个月时,患者每周心绞痛发作次数、硝酸甘油用量显著减少,运动时间显著延长（P均<0.001）。
对缺血再灌注心肌的保护作用
2006年DiNapoli刚刚完成的研究进一步证实,对于缺血再灌注心肌,万爽力具有保护作用,可使eNOS正常化,CK释放减少,血管渗透性降低,线粒体损伤减轻,使细胞间隙区域缩小,从而保护内皮功能和微循环。
对于接受血运重建的患者,万爽力同样发挥抗缺血作用。Polonski等报告,单支冠脉狭窄>70%的患者接受PTCA前4天开始口服万爽力,术中平均ST段抬高程度显著低于安慰剂组（P=0.001）,最大ST段抬高也显著低于安慰剂组（P=0.018）,术后12小时时平均肌钙蛋白水平低于安慰剂组（0.27ng/ml对0.75ng/ml）。表明术前服用万爽力可预防术中心肌缺血。2006年Iskesen等的研究表明,冠脉搭桥术前2周开始口服万爽力60mg/d可降低术中氧化应激,血浆超氧化物岐化酶、丙二醛及谷胱甘肽过氧化物酶水平较安慰剂组显著降低（P<0.05）。
最新第7版《BRAUNWALD’SHEARTDISEASE》明确推荐曲美他嗪（万爽力）作为代谢类药物治疗冠心病。
小结
针对缺血性心脏病,人们已经从关注供需平衡转变为细胞保护,从关注缺血转变为缺血再灌注,从关注心肌损害转变为内皮细胞、平滑肌细胞、血小板、炎症细胞等。随着万爽力在临床应用时间的延长,其在多个领域已积累了大量临床研究证据,目前万爽力已广泛应用于慢性稳定型心绞痛、左心功能不全、糖尿病合并冠心病、老年冠心病、缺血性心肌病及PTCA和CABG（图3）,并得到国内外多项指南的推荐。
■胡大一教授点评
在传统改变血液动力学药物和血运重建已广泛普及的今天,还要应用代谢类药物。这是因为,首先,血运重建后,缺血性事件仍有发生;第二,血运重建后,病变血管会再次出现狭窄,非介入血管也会出现病变;第三,传统改变血液动力学药物间的联合并不能充分发挥叠加作用,而且部分患者对传统药物无法耐受。有鉴于此,需要研发探索新的治疗方法和药物,如ATP依赖性钾通道开放剂、嘌呤受体激动剂、基因治疗及代谢类药物等,其中只有代谢类药物万爽力临床证据最充分。临床医师从万爽力改善心肌代谢的作用中发现了治疗缺血性心脏病的新视野、新角度。
两位专家的报告使我们获知了万爽力治疗缺血性心脏病的新资料,如万爽力用于老年、合并糖尿病的冠心病、血运重建、心衰患者的疗效,还有万爽力联合运动康复及与西地那非合用的研究结果。众多研究均表明,万爽力不影响血液动力学,耐受性好,既可与血液动力学药物合用,也可单药治疗冠心病。
