上海市内分泌代谢病临床医学中心

第2节嗜铬细胞瘤嗜铬细胞瘤（Pheochromocytoma）是肾上腺髓质以及其它任何肾上腺素能系统的嗜铬组织产生过多儿茶酚胺的肿瘤。临床上可以引起高血压及其它严重的心血管紊乱。嗜铬细胞瘤可发生于任何年龄，但多见于40～50岁的成年人，女性略多于男性。多数患者可成功地切除肿瘤而治愈，若不及时治疗，可危及生命。病因及发病机理肾上腺髓质是交感神经的特殊部分。嗜铬组织于出生后大部分已退化，而在肾上腺髓质则集中大量嗜铬细胞和少量交感神经元。嗜铬细胞瘤来源于肾上腺素能系统的嗜铬细胞，85％以上来源于肾上腺髓质，右侧多于左侧，绝大多数为单个腺瘤，10％左右来源于肾上腺外的其他交感神经系统的嗜铬细胞，肾上腺外嗜铬细胞瘤多位于腹内，以腹膜后主动脉旁最为多见。交感嗜铬系统产生的重要生物活性物质统称儿茶酚胺，包括多巴胺、肾上腺素和去甲肾上腺素。肾上腺素主要由肾上腺髓质产生，还可由肾上腺以外的嗜铬细胞分泌。去甲肾上腺素则主要由交感神经节后神经元释放，也可由肾上腺髓质产生。多巴胺也是一种神经递质，可由肾上腺髓质产生。正常肾上腺髓质分泌的肾上腺素多于多巴胺和去甲肾上腺素，而患嗜铬细胞瘤时肾上腺髓质大多分泌去甲肾上腺素，其次为去甲肾上腺素和肾上腺素，部分仅分泌肾上腺素。诊断临床表现1、高血压症群：临床上有阵发性高血压和持续性高血压两型。阵发性高血压症状突出，发作时血压突然升高，发作时或发作后常伴有严重头痛、焦虑、面色苍白、大汗淋漓、心动过速、有恐惧感或濒死感、震颤、恶心呕吐、胸痛腹痛、呼吸困难、头晕潮热、视力模糊等。部分患者可有一过性四肢厥冷，心电图显示为一过性心律失常、心肌损害或缺血，轻者高血压持续一段时间后可自行恢复，少数患者可并发急性肺水肿，甚至可因心律失常或心肌梗塞而猝死。阵发性高血压患者的发作频率和时间因人而异，初始可数周至数月一次，每次历时数十秒至数十分钟，随病情变化有发作逐渐频繁及发作时间越来越长的倾向，但同一患者每次发作的症状基本相似。持续性高血压与原发性高血压症状相似，故易被忽视。此型患者可一开始血压即呈持续性升高，也可由阵发性发展至持续性高血压，或在持续性高血压基础上有阵发性波动。多数患者由于血循环中儿茶酚胺浓度的变化而使血压有较大的波动。部分年轻患者病情发展迅速，呈急进型高血压经过，表现为舒张压明显升高，眼底损害严重甚至失明，伴有心、肾功能不全、高血压脑病等。2、高代谢症群：嗜铬细胞瘤同时分泌去甲肾上腺素和肾上腺素，或仅分泌肾上腺素，可表现为高代谢症群。（1）基础代谢升高：肾上腺素可作用于中枢神经及交感神经系统控制下的代谢过程，使耗氧量增加，产热多于散热而导致发热。（2）糖代谢紊乱：肝糖元分解加速及胰岛素分泌抑制，糖异生增加，可引起高血糖、糖耐量减退及糖尿。（3）脂肪代谢紊乱：脂肪分解加速、血中游离脂肪酸增高导致消瘦。3、其他：嗜铬细胞瘤患者可发生低血压甚至休克，或为高血压与低血压交替发生，可由于肿瘤突然出血、坏死导致儿茶酚胺停止释放，大量儿茶酚胺引起严重心律紊乱、心功能不全而导致心输出量骤减，或肿瘤主要分泌肾上腺素促使周围血管扩张等。也可有消化系统症状如便秘、肠出血、肠坏死，或肾功能减退等。辅助检查实验室检查（1）尿儿茶酚胺：嗜铬细胞瘤持续性高血压及阵发性高血压发作期尿儿茶酚胺常成倍增高，超过正常值2倍以上有诊断意义,正常尿排量：去甲肾上腺素<885nmol/24h（150ug/24h），肾上腺素<273nmol/24h（50ug/24h）。阵发性高血压型患者在发作日，如发作次数较多、持续时间长，24小时尿儿茶酚胺排泄量可明显高于正常，非发作期则可以正常或仅轻度增高。测定尿儿茶酚胺时，需避免一些因素的影响，不宜进食有荧光反应的物质如香蕉、咖啡、巧克力、四环素、氯丙嗪、B族维生素等，不要服用吗啡、L－多巴、甲基多巴等药物，另外如过度紧张、精神刺激、肝功能不全等也会影响测定结果。（2）尿VMA：儿茶酚胺最终代谢产物尿3甲氧－4羟苦杏仁酸（VMA）常显著增高（正常尿排量为15～35umol/24h）。吗啡、L－多巴、甲基多巴、大剂量芬氟拉明等也会影响尿VMA的测定结果。（3）尿3－甲氧去甲肾上腺素：系去甲肾上腺素的中间代谢产物，正常尿排量小于5.07umol/24h（1.0mg/24h），嗜铬细胞瘤患者常显著增高。诊断特异性及敏感性较高，但也受上述因素影响。（4）血浆儿茶酚胺：可反应瞬间的血浆浓度，对于嗜铬细胞瘤阵发性高血压发作时和激发试验血压升高时有很高的诊断价值。正常基础值为100～500pg/ml，500～1500pg/ml为可疑诊断，>2000pg/ml或基础状态偏高而发作时明显增高，或每半小时持续增高一次，有高度诊断意义。需注意紧张、精神刺激、甲基多巴、利血平、胍乙啶等药物可使血浆儿茶酚胺增高，且非嗜铬细胞瘤的发作性高血压患者血浆儿茶酚胺也可轻度升高。（5）血小板儿茶酚胺：能稳定地反映8～10天内血中儿茶酚胺水平。血中儿茶酚胺水平与嗜铬细胞瘤的高血压程度未必平行，对于临床上怀疑嗜铬细胞瘤而血、尿儿茶酚胺无明显增高的患者，可行血小板儿茶酚胺测定，多有明显增高。正常值：19～70pg/ml。特殊检查（1）激发试验：适用于阵发性高血压型间歇期，试验前应停用降压药一周以上，试验前后应监测血浆儿茶酚胺浓度。激发试验前先行冷加压试验，嗜铬细胞瘤患者中最高血压较其发作时及激发试验中的水平为低。血压高于22.6/13.3kPa时不宜采用冷加压试验。组织胺激发试验：取磷酸组织胺0.07～0.14mg，加生理盐水0.5ml稀释，静脉注射，以后15min内密切观察患者情况，并每分钟各测血压一次。嗜铬细胞瘤患者可于注射后2min内血压急剧增高，收缩压升高>8kpa，舒张压升高>5.3kpa，必要时需注射苄胺唑啉（酚妥拉明）使血压下降以避免过度反应。酪胺激发试验：取酪胺1mg静脉注射，酪胺可促使嗜铬细胞瘤患者贮存的儿茶酚胺释放，收缩压升高>2.7kPa。胰高糖素试验：胰高糖素可直接刺激肾上腺髓质分泌儿茶酚胺，给患者静脉注射胰高糖素1mg，1～3min内血压明显升高，血浆儿茶酚胺升高3倍以上或>2000pg/ml。（2）阻滞试验：适用于持续性高血压型和阵发性高血压发作时。苄胺唑啉试验：苄胺唑啉为肾上腺素能α－受体阻滞剂，可阻滞儿茶酚胺的α－受体效应，于持续性高血压型嗜铬细胞瘤患者可使血压明显下降，尿儿茶酚胺或VMA明显增高者不必作阻滞试验，试验前需停用利血平类、镇静剂及降压药。静脉注射苄胺唑啉5mg后，每分钟测血压一次，共测15～20min，嗜铬细胞瘤患者多于注射后2min内血压迅速下降，超过4.7/3.3kPa，且常持续3～5min或更久。氯压定试验：氯压定是肾上腺素能α2－受体兴奋剂，可抑制神经源性高血压引起的去甲肾上腺素释放。嗜铬细胞瘤患者血中儿茶酚胺升高是由于肿瘤中大量的儿茶酚胺未经正常的贮存和释放过程而弥散至血循环中，故氯压定对嗜铬细胞瘤患者儿茶酚胺的释放并没有明显的抑制作用，而对非嗜铬细胞瘤患者的儿茶酚胺升高有抑制作用。口服氯压定0.3mg后2～3h，非嗜铬细胞瘤高血压患者的血浆儿茶酚胺降至500pg/ml以下，或较用药前降低50％以上，而绝大多数嗜铬细胞瘤患者血浆儿茶酚胺仍>500pg/ml。定位检查约98％的嗜铬细胞瘤位于腹内，85％～95％位于肾上腺髓质，其中绝大多数为单个腺瘤。定位诊断方法有静脉肾盂造影、B型超声波检查、CT扫描、131I－MIBG闪烁扫描及磁共振检查等。血管造影和腔静脉插管在不同水平采血测儿茶酚胺浓度有较高诊断价值，因属创伤性，临床较少应用。（1）静脉肾盂造影及肾上腺断层摄影：嗜铬细胞瘤可于肾脏上极发现肾上腺肿块，阳性率大于60％。（2）B型超声波检查：B超检查方便、安全、费用低、检出率高，临床作为首选。（3）CT扫描：嗜铬细胞瘤的CT表现呈圆形或卵圆形，也可不规则，往往有包膜，密度不均匀，可出现囊性变，注射造影剂后病变明显增强，可显示出多房样变化，间隔密度明显增高。少数恶性嗜铬细胞瘤瘤体较大，形态不规则，密度不均匀，常与周围组织界限不清。（4）磁共振检查：肾上腺嗜铬细胞瘤的磁共振检查可见肾上腺肿块，其信号强度在T1权重图象上稍低于肝脏组织，在T2权重图象上信号强度明显增高。如肿瘤有出血，可在T2权重图象上见到高强度信号的出血灶。（5）核素扫描检查：131I－MIBG作为示踪剂显象是目前用于嗜铬细胞瘤诊断和定位中最新及最有效的方法，因MIBG与儿茶酚胺结构相似，为胍乙啶类似物，注射后存储于儿茶酚胺小囊内，不与受体结合，可被交感嗜铬组织摄取，故可显示嗜铬细胞瘤的部位，其灵敏度及特异性相当高，特别对异位的、多发的和转移的嗜铬细胞瘤定位诊断优于B超和CT。检查前需停用利血平、三环类抗抑郁剂等影响去甲肾上腺素摄取的药物，并需连续数日服用Lugol液40mg/d或碘化钾饱和液120mg/d，共7天，以封闭甲状腺的吸碘。（6）腔静脉插管分段取血测儿茶酚胺：腔静脉分段取血测定血浆儿茶酚胺值可用于诊断体积小的肿瘤及肾上腺外的嗜铬细胞瘤，经股静脉插管，对上腔静脉、左右肾上腺静脉、下腔静脉及髂总静脉取血，分别测定儿茶酚胺，儿茶酚胺峰值处为嗜铬细胞瘤部位。但此检查费用高，操作复杂，属创伤性且有并发儿茶酚胺危象的可能，故不作常规检查，仅适用于CT扫描阴性或剖腹探查阴性的等患者，且术前、术中必须作好防治危象的准备。鉴别诊断嗜铬细胞瘤主要应与各种病因引起的高血压病相鉴别，如急进型高血压、肾源性高血压、肾动脉狭窄及闭塞、原发性醛固酮增多症、更年期高血压等。治疗内科治疗：适用于控制高血压症状、术前准备、不能手术或手术不能摘除病灶及恶性嗜铬细胞瘤术后复发者。使用药物有：1、α－受体阻滞剂，苯苄胺为α1及α２受体阻滞剂，10～20mg/次，每日2次，多有满意疗效，但可有直立性低血压、鼻塞、瞳孔缩小、恶心、流涎、心动过速等副作用。哌唑嗪为选择性α1受体阻滞剂，每日6～10mg，分次口服。2、β－受体阻滞剂，伴心动过速可予心得安，10mg/次，每日3～4次。单用β－受体阻滞剂可引起α肾上腺素能兴奋致血压过高，并有诱发心力衰竭和肺水肿的危险，故使用前需予α－受体阻滞剂使血压下降。3、血管紧张素转换酶抑制剂：卡托普利，12.5～25mg/次，每日2～3次，适用于嗜铬细胞瘤并发左心功能不全者。4、钙离子通道阻滞剂硝吡定：5～10mg/次，每日3次。5、酪氨酸羟化酶抑制剂：α－甲基－L－酪氨酸对儿茶酚胺的生物合成有限速作用，每次0.25～1g，每日3～4次，可有嗜睡、焦虑、腹泻、溢乳及椎体外系症状等副作用。高血压急性发作期的治疗：1、即刻给氧，予亚硝酸异戊酯吸入。2、静脉缓慢推注苄胺唑啉1～5mg，并密切观察血压，血压未下降者可连续推注数次，直至血压下降至21/13kpa左右，然后再予20～40mg加入补液持续静脉滴注。也可用硝普钠100mg加入补液持续静脉滴注。3、伴有心律失常或心力衰竭时对症治疗，临床以心动过速及频发早搏最为多见，可予β－受体阻滞剂心得安等口服，严重时予1～5mg缓慢静脉推注。室性心律失常β－受体阻滞剂无效可改用利多卡因50～100mg静脉推注后加入补液持续静脉滴注。4、低血压及休克对症处理，必要时予复方乳酸钠溶液或输血。手术治疗：嗜铬细胞瘤的根本治疗在于明确诊断后及早手术。良性腺瘤摘除后可获根治，双侧增生应一侧肾上腺全切除，另一侧次全切除。多次发作的“急性嗜铬细胞瘤”在迅速控制症状后应行急诊手术摘除肿瘤。1、术前准备：嗜铬细胞瘤手术常因麻醉、术中按摩肿瘤引起高血压危象及心律失常，或血容量补充不足及术后容易引起低血压休克，故术前需应用α－受体阻滞剂作准备。用苄胺唑啉1～5mg静脉推注，逐步调整至血压正常后改为持续静脉滴注，但可有消化道不适、心动过速等副作用，且作用持续时间较短。也可用长效的α－受体阻滞剂苯苄胺5～10mg,每日2次口服。双侧肾上腺切除术前需用糖皮质类固醇激素替代治疗。2、麻醉：常采用硬膜外麻醉，麻醉诱导前需先用苄胺唑啉5mg静脉推注以防止插管时诱发血压升高。麻醉剂需慎用芬太尼等可促使肿瘤释放儿茶酚胺的药物。3、手术：良性腺瘤摘除后可获根治；双侧增生应切除一侧肾上腺，另一侧作次全切除；多发性内分泌腺瘤病宜行双侧肾上腺切除。术中接触肿瘤可导致血压骤增，需立即予苄胺唑啉或硝普钠静脉注射。术中及术后如发生血压骤降应补充血容量，常用复方乳酸钠溶液或输血。其它：1、化疗和放疗适用于恶性嗜铬细胞瘤已有转移和手术不耐受者，但多数患者对化疗和放疗不敏感。2、肾上腺动脉灌注化疗加栓塞治疗：当巨大嗜铬细胞瘤无法手术切除，非手术疗法无法控制肿瘤生长，药物难以控制血压升高时，可采用肾上腺动脉灌注化疗加栓塞治疗，可有减轻症状、降低血压、缩小瘤体及促进肿瘤坏死的作用，且创伤小、并发症少、术后恢复快。但要求术前将血压控制在适当水平，并预先制定好抗高血压危象等应急措施，术中、术后密切监测患者一般情况及血压等变化。