嗜铬细胞瘤[2]

临床表现：本病的临床表现个体差异甚大：从无症状和体征至突然发生恶性高血压、心衰或脑出血等。PHEO呈“约10%规则”即大约10%在肾上腺外10%呈恶性10%为家族性10%出现于儿童健康搜索10%瘤体在双侧，10%为多发性。临床症状及体征与儿茶酚胺分泌过量有关，即所谓“6H表现”：hypertension（高血压），headache（头痛）heartconsciousness（心悸），hypermetabolism（高代谢状态），hyperglycemia（高血糖）健康搜索，hyperhidrosis（多汗）。其常见症状和体征如下：

1.心血管系统

（1）高血压：为本症的主要和特征性表现，可呈间歇性或持续性发作。典型的阵发性发作常表现为血压突然升高，可达200～300/130～180mmHg，伴剧烈头痛，全身大汗淋漓、心悸、心动过速心律失常，心前区和上腹部紧迫感、疼痛感焦虑、恐惧或有濒死感、皮肤苍白、恶心、呕吐腹痛或胸痛视力模糊、复视，严重者可致急性左心衰竭或心脑血管意外。发作终止后，可出现面部及全身皮肤潮红、发热流涎、瞳孔缩小等迷走神经兴奋症状和尿量增多。阵发性发作可由情绪激动、体位改变、创伤、灌肠大小便、腹部触诊术前麻醉或某些药物（如组胺胍乙啶、胰高糖素、多巴胺拮抗剂、安非他命、儿茶酚胺再摄取阻断剂和单胺氧化酶抑制剂等）促发。发作持续时间不一健康搜索，短至数秒或长至数小时以上。发作频率不一，多者1天数次，少者数月1次。随病程进展发作渐频渐长，一般对常用的降压药效果不佳，但对α-肾上腺能受体拮抗剂、钙通道阻滞剂有效若高血压同时伴上述交感神经过度兴奋、高代谢头痛、焦虑、烦躁、直立性低血压或血压波动大，尤其发生于儿童或青年时，应高度怀疑为本病。少数患者（多为儿童或青年）可表现为病情发展迅速呈急进性恶性高血压舒张压可高于130mmHg眼底损害严重短期内可出现视神经萎缩以及失明，可发生氮质血症、心衰或高血压脑病。

（2）低血压、休克：本病也可发生低血压或体位性低血压，甚至休克或高血压和低血压交替出现。

（3）心脏：大量儿茶酚胺可致儿茶酚胺性心脏病可出现心律失常如期前收缩、阵发性心动过速、心室颤动。部分病例可致心肌退行性变、坏死、炎性改变等心肌损害，而发生心衰。长期持续的高血压可致左心室肥厚心脏扩大和心力衰竭。

2.代谢紊乱高浓度的肾上腺素作用于中枢神经系统尤其是交感神经系统而使耗氧量增加，基础代谢率增高可致发热消瘦。肝糖原分解加速及胰岛素分泌受抑制而使糖耐量减退，肝糖异生增加。血糖升高及出现尿糖。大量儿茶酚胺又可加速脂肪分解，使血游离脂肪酸增高而致血脂异常。大量儿茶酚胺也可促使血钾进入细胞内及。肾素和醛固酮分泌增加，排钾过多少数可出现低钾血症也可因肿瘤分泌甲状旁腺激素相关肽（PTHrP）而致高钙血症。

3.其他表现过多的儿茶酚胺使肠蠕动及张力减弱，故可致便秘、肠扩张、胃肠壁内血管发生增殖性或闭塞性动脉内膜炎，致肠坏死、出血或穿孔；胆囊收缩减弱，Oddi括约肌张力增强，可致胆汁潴留胆结石。病情严重而病程长者可致肾衰竭。膀胱内嗜铬细胞瘤患者排尿时，可诱发血压升高。在大量肾上腺素作用下血细胞发生重新分布，使外周血中白细胞增多，有时红细胞也可增多。此外，本病可为Ⅱ、Ⅲ型多发性内分泌腺瘤综合征（MEN）的一部分，可伴发甲状腺髓样癌、甲状旁腺腺瘤或增生肾上腺腺瘤或增生。

并发症：本病也可并发其他神经细胞肿瘤，如多发性神经纤维瘤、多发性神经血管网状细胞瘤等，而出现各自相应的临床表现。

1.心血管并发症儿茶酚胺性心脏病心律失常、休克。

2.脑血管并发症脑卒中、暂时性脑缺血发作（TIA）高血压脑病、精神失常3.其他如糖尿病、缺血性小肠结肠炎胆石症等

1.定性诊断嗜铬细胞瘤的诊断是建立在血、尿儿茶酚胺及其代谢物测定的基础上的。但因为嗜铬细胞瘤在高血压患者中的发病率并不高，不可能对每一位高血压患者均进行筛查，而且有些嗜铬细胞瘤患者没有高血压如有以下情况则应进行诊断性检查：有类似嗜铬细胞瘤的典型的发作性症状而且伴有高血压；高血压对常规降压药反应不好；恶性高血压或急进性高血压（视网膜渗出性改变或伴有视盘水肿）；服用降压药引起高血压发作，尤其是健康搜索在应用β受体阻滞剂后；在运动、手术诱导麻醉、插管牵拉腹部脏器、分娩或应用造影剂时引起发作性高血压；家族成员有嗜铬细胞瘤或有家族性MEN；血压变化很大（如高血压-低血压交替）；自发性的体位性低血压；影像学检查发现肾上腺意外瘤。

2.定位诊断利用各种影像学检查可协助对嗜铬细胞瘤进行定位来指导治疗健康搜索。

（1）B超：具有价格便宜、简便易行的优点可以检出肾上腺内直径＞2cm的肿瘤，一般瘤体有包膜，边缘回声增强，内部为低回声均质。如肿瘤较大生长快时内部有出血坏死或囊性变，超声表现为无回声区。但B超对于过小或是肾上腺外一些特殊部位的肿瘤（如颈部、胸腔内等）不能显示。

（2）CT：是目前首选的定位检查手段。嗜铬细胞瘤在CT上多表现为类圆形肿块，密度不均匀，出血区或钙化灶呈高密度，增强扫描时肿瘤实质明显强化，而坏死区无或略有强化。CT诊断肾上腺内嗜铬细胞瘤的敏感性达到93%～100%，但特异性不高，只有70%。对于肾上腺外嗜铬细胞瘤，如腹腔内小而分散的肿瘤不易与肠腔的断面相区分，因此有可能漏诊。

（3）MRI：在MRI的T1加权像实性肿瘤强度类似肝实质，T2加权像信号较高。坏死囊变区在T1像呈低信号，在T2像为高信号。MRI诊断嗜铬细胞瘤的敏感性及特异性与CT相似，其优势在于是三维成像，有利于观察肿瘤与周围器官与血管的解剖关系。

（4）同位素131Ⅰ标记MIBG扫描：MIBG（间碘苄胍）是NE的生理类似物，可被摄取和贮存于嗜铬细胞瘤内，经同位素131Ⅰ标记后，能显示瘤体。此项检查可以提供全身性健康搜索的信息，尤其是肾上腺外的肿瘤和恶性嗜铬细胞瘤及其转移灶健康搜索。MIBG的特异性高达95%～100%，但是敏感性只有77%～90%。近年来，用123Ⅰ显像质量更加清晰，而且能结合SPECT进行断层扫描，对于复发性或恶性嗜铬细胞瘤及肿瘤内有纤维化、解剖结构有变异、肿瘤位于少见部位的定位效果更好在B超和CT未发现病变，疑有异位肿瘤时MIBG显像是诊断嗜铬细胞瘤的首选检查方法。

（5）静脉插管：通过静脉插管分段取血测定CA来明确定位诊断因操作过程中可能会出现严重的并发症已逐渐被无创性检查所替代。

鉴别诊断：许多疾病都有类似嗜铬细胞瘤表现，因此鉴别诊断很重要。

1.原发性高血压某些原发性高血压患者呈现高交感神经兴奋性，表现为心悸、多汗、焦虑、心输出量增加但患者的尿儿茶酚胺是正常的。尤其是在焦虑发作时留尿测定儿茶酚胺更有助于除外嗜铬细胞瘤健康搜索。

2.颅内疾病在颅内疾病合并有高颅压时，可以出现类似嗜铬细胞瘤的剧烈头痛等症状。患者通常会有其他神经系统损害的体征来支持原发病但也应警惕嗜铬细胞瘤并发脑出血等情况。

3.神经精神障碍在焦虑发作尤其是伴有过度通气时易与嗜铬细胞瘤发作相混淆。但是焦虑发作时通常血压是正常的如果血压亦有上升，则有必要测定血、尿儿茶酚胺以助鉴别。癫痫发作时也类似嗜铬细胞瘤，有时血儿茶酚胺也可升高但尿儿茶酚胺是正常的。癫痫发作前有先兆脑电图异常，抗癫痫治疗有效等以助除外嗜铬细胞瘤。

4.绝经综合征处于绝经过渡期的妇女会出现多种雌激素缺乏导致的症状，如潮热、出汗、急躁、情绪波动难以控制等，类似于嗜铬细胞瘤发作，通过了解月经史，进行性激素及CA的测定可有助于鉴别。

5.其他甲亢时呈现高代谢症状，伴有高血压。但是舒张压正常且儿茶酚胺不会增高。冠心病心绞痛发作、急性心肌梗死等均需与嗜铬细胞瘤鉴别。一般根据发作时心电图改变、改善心肌供血治疗有效等可以与之区别。最关键的还是尿儿茶酚胺的测定（表3）。

治疗：嗜铬细胞瘤一旦确诊并定位，应及时切除肿瘤，否则有肿瘤突然分泌大量CA、引起高血压危象的潜在危险。在早期，诊断多依靠临床特点及腹膜后注气造影等不够准确的技术，手术也多以剖腹探查为主，因而诊断错误及手术失败者居多。近年来健康搜索随着生化试验及显像技术的发展，PHEO的定性和定位诊断技术大为提高，术前处理加强摘除PHEO的手术成功率得以提高。术前应采用α受体阻滞药使血压下降，减轻心脏负荷，并使原来缩减的血管容量扩大，以保证手术的成功。

（1）PHEO的定性及定位的诊断一旦明确，应立即用药物控制，以防出现高血压急症。主要用药为长效α受体阻滞药，包括酚苄明（phenoxybenzamine）10～20mg，2次/d；哌唑嗪（prazosin）1～2mg2次/d。

（2）合并高血压急症时可静脉给以酚妥拉明（phentolamine）。如疗效不好可静脉输注硝普钠。

（3）如合并窦性心动过速和（或）室上性心动过速心绞痛，可口服选择性β1受体阻滞药，如美托洛尔（bataloc）和阿替洛尔（atendol）等，但在PHEO患者应用该药时，必须与α受体阻滞药合用，否则单独应用β受体阻滞药可能由于抑制了E的血管扩张作用而使血压明显升高如用普萘洛尔（propranolol）等非选择性β受体阻滞药则升高血压的不良反应更为明显。

（4）如合并室性心动过速静脉输注利多卡因（lidocaine）。（5）拉贝洛尔（labetalol）为一种α和β受体阻滞药，因其以β受体阻滞药为主故也可引起血压升高，PHEO时是否应用尚有争论。

2.术前准备和药物治疗

（1）α-肾上腺素能受体阻断剂：

①酚妥拉明（phentolamine，Regitine）：用于高血压的鉴别诊断（Regitine试验）治疗高血压危险发作或手术中控制血压，而不适于长期治疗。

②酚苄明（phenoxybenzamine）：常用于术前准备，术前7～10天健康搜索，初始剂量10mg/d口服平均递增0.5～1.0mg/（kg·d），分为2次/d，直至血压接近正常，大多数患者约需40～80mg/d。服药过程中应严密监测卧、立位血压和心率的变化。

③哌唑嗪（prazosin）、特拉唑嗪（terazosin）、多沙唑嗪（doxazosin）：均为选择性突触后α1肾上腺素能受体阻滞剂应用时易致严重的直立性低血压故应在睡前服用，尽量卧床

④乌拉地尔（urapidil压宁定）：可阻断α1、α2受体，并可激活中枢5-羟色胺1A受体，降低延髓心血管调节中枢的交感反馈作用，故在降压的同时不增加心率。

（2）β肾上腺素能受体阻断剂：因使用α受体阻断剂后，β受体兴奋性增强而致心动过速、心收缩力增强、心肌耗氧量增加，应使用β受体阻滞剂改善症状，但不应在未使用α受体阻断剂的情况下单独使用β受体阻断剂，否则可能导致严重的肺水肿、心衰或诱发高血压危象等。

①普萘洛尔（心得安）：初始剂量10mg，2～3次/d，可逐渐增加剂量，以达到控制心率的目的。

②阿替洛尔（氨酰心安）：常用剂量25～50mg，2～3次/d无明显负性心肌收缩作用。

③美托洛尔（美多心安）：常用剂量50mg2～3次/d④艾司洛尔（esmolol）：静脉滴注，可迅速减慢心率。

（3）钙通道阻断剂（CCB）CCB可用于术前联合治疗，尤适用于伴冠心病或CA心肌病患者，或与αβ受体阻断剂合用进行长期降压治疗常用硝苯地平（nifedipine），口服，10～30mg/d。

（4）血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）：如卡托普利（captopril），口服健康搜索，12.5～25mg，3次/d。

（5）血管扩张剂：硝普钠（sodinmnitroprusside）是强有力的血管扩张剂，主要用于嗜铬细胞瘤患者的高血压危象发作或手术中血压持续升高者。用5%葡萄糖液溶解和稀释，从小剂量开始，逐渐增强至50～200μg/min。严密监测血压，调整药物剂量，以防血压骤然下降并监测氰化物的血药浓度。

（6）儿茶酚胺合成抑制剂：α-甲基对位酪氨酸（α-methylparatyrosine）为酪氨酸羟化酶的竞争性抑制剂，阻断CA合成口服初始剂量为250mg，6～8小时1次，根据血压及血、尿CA水平调整剂量，可逐渐增加。总剂量为1.5～4.0g/d。常见的副作用有嗜睡、抑郁、消化道症状锥体外系症状如帕金森症候群等减量或停药后上述症状可很快消失。

3.131Ⅰ-MIBG治疗主要用于恶性及手术不能切除的嗜铬细胞瘤，常用剂量为100～250mCi。

4.嗜铬细胞瘤所致高血压危象的治疗应首先抬高床头，立即静脉注射酚妥拉明1～5mg。密切观察血压，当血压降至160/100mmHg左右时，停止注射。继之，以10～15mg溶于5%葡萄糖生理盐水500ml中，缓慢滴注。

5.术后处理在肿瘤切除后，患者血压很快下降。如术后仍存在持续性高血压，可能是肿瘤未切除干净或已伴有原发性高血压或肾性高血压。儿茶酚胺在手术后7～10天即可恢复正常水平。因此在术后1周时要测定CA或其代谢物以明确肿瘤是否完全切除。对于不能手术的患者或者恶性肿瘤扩散的患者，可以长期药物治疗。多数的肿瘤生长很慢。应用肾上腺素能受体阻滞剂以及a甲基酪氨酸长期治疗可有效抑制儿茶酚胺合成。

6.恶性嗜铬细胞瘤的治疗恶性嗜铬细胞瘤可以在腹膜后复发或是转移到骨、肺肝脏等处。复发有可能在第1次术后的数年或数十年后才发生健康搜索，需要长期随诊观察。放疗虽效果不是很好，但对控制骨转移有好处。可以联合应用环磷酰胺、长春新碱、达卡巴嗪（甲氮咪胺）化疗，但成功的报道也不多。131Ⅰ-MIBG治疗也有报道。

7.家族性嗜铬细胞瘤的处理家族性嗜铬细胞瘤通常是多发的或是累及双侧肾上腺，而且复发率高。其治疗还是一个难题。可供选择的方案有对小的、无功能的肿瘤进行随诊观察、肿瘤侧肾上腺切除、预防性双侧肾上腺切除等在双侧肾上腺全切术后应注意长期皮质激素替代治疗。

8.妊娠期嗜铬细胞瘤的处理孕期嗜铬细胞瘤较难处理。在未经任何准备的情况下经阴道自行分娩往往会给产妇及婴儿带来很大危害。肿瘤的定位适宜行MRI检查，不会有副作用。一旦诊断明确，就应服用α受体阻滞剂控制症状。如果是健康搜索在妊娠的早期及中期，如术前准备充分后应立即手术。术后不需要终止妊娠，但手术有可能增加流产的几率。如果诊断时已处于妊娠晚期，在胎儿足月时可以随嗜铬细胞瘤手术而行剖宫产。如胎儿尚未成熟，应继续服用药物，并进行严密的监护，直到适宜手术但如果在监护过程中病情进展很快手术不能拖延。尽管在孕期服用肾上腺素能受体阻滞剂是否影响胎儿的发育还不太明确，但临床上已应用于不少病例，没有出现明显的副作用。

1.如能早期诊断则预后可明显改善。

2.术前准备充分的情况之下手术的死亡率要低于2%～30%。良性嗜铬细胞瘤术后5年生存率在95%以上复发率低于10%。术后随诊要求在术后第6周时测定血尿CA，然后是半年后再次测定

3.因为家族性嗜铬细胞瘤的复发率高建议每年复查1次。若测定值异常，再进一步行影像学检查。恶性嗜铬细胞瘤的5年生存率低于50%。

4.完全切除肿瘤而高血压治愈的患者约70%，其余者仍有持续性高血压或高血压复发，可能是原发性高血压或肾性高血压，通常降压药物可以良好控制血压。