糖尿病肾病

（二）AGEsAGEs可能是一种致尿毒症性毒性物质，在DN的血管病变中起着十分重要的作用，导致老年人和DM病人的血管改变和DM肾脏病变。AGEs可视为是一种有毒物质，与特异性受体相互作用，引起多种刺激反应（应激反应）。AGEs加速动脉硬化的进展速度，AGEs与血管中的蛋白质交联后，可改变血管基质成分的结构和功能，血小板互相聚集。最终形成动脉硬化，使血管弹性下降、脆性增加[7]，但这些改变并无特异性。相同的病变过程亦见于老年人、肾功能不全者、老年性痴呆、皮肤病和白内障患者，并可能是这些疾病的病因和病情进展的重要因素。非DM性肾功能衰竭时，由于尿毒症的氧化作用和羧化作用（氧化应激），使AGEs的生成增多并堆积于肾实质内，造成肾脏的各种损害。
透析病人可发生一种称为“透析相关性肾淀粉样变性”（dialysis-relatedamyloidosis），其主要原因是β2-微球蛋白被大量糖化，即AGEs与β2-微球蛋白结合引起淀粉样变性。这些透析病人的血糖可升高，亦可正常，说明蛋白质的糖化和由AGEs形成的组织损害并非DM所特有。AGEs的溶解度低，对酶抵抗，任何原因所致的晚期肾衰都不能用透析来清除AGEs。
DM病人的蛋白质糖化和AGEs生成比其他疾病所致的肾病病变更明显，胰岛移植使血糖正常后，或用药物治疗控制DM后，可防止蛋白质的进一步糖化，AGEs的生成亦相应减少。
氨基胍（aminoguanidine，AGN）是一种亲质子化合物，可抑制AGEs的生成及AGEs对组织的毒性作用，改善DM微血管病变（DM肾病、DM神经病变和DM性视网膜病变等），延缓病情的进展。溴化N-苯乙酰胺（N-phenacylthiazoliumbromide）为AGEs交联的裂解剂，可将AGE与蛋白质的交联键裂解，有望成为DM微血管病变的有效治疗药物[7]。
（三）肾肥大细胞肥大增生为DN的最早期病理改变。用高糖培养液培养的肾主质细胞其生成和增殖行为发生明显改变，肾小球系膜细胞增生，继而肥大；近曲小管上皮细胞的主要改变是细胞肥大，这些变化主要与高糖引起转型生长因子（TGF）增多有关，其他因素（血流动力学、AGEs、AT-2、内皮素-1、血栓素、TDGF等）通过促进TGFβ受体的表达而发挥协同促进作用。肥大的细胞为G1期细胞，高糖诱导蛋白激酶C活化，刺激TGFβ生成，蛋白酶被抑制。当然，蛋白质代谢转换率下降也是主要原因之一。继细胞肥大增生后可发生肾小球硬化和肾小管间质纤维化[8]。
（四）肾小管和肾小管间质增生与纤维化一般来说，肾小球（尤其是肾小球系膜）是DN的主要病变部位，但肾小管间质的变化也很明显，而且是肾功能障碍的较好评价依据之一。在高糖环境下，近曲小管细胞合成血管活性物质（AT-2、TGFβ）及细胞间质的基质蛋白。AT-2进一步促进肾小管上皮细胞和肾小管间质细胞的TGFβ合成，形成恶性循环，导致肾小管间质纤维化增多。DM时，大量的AGEs、肾小管腔内的蛋白质和葡萄糖本身均是TGFβ表达和纤维化的刺激物和诱导物。因而，DN应被视为全肾单位病变而非单独的肾小球病变[9]。
现证明，肾小球和肾小管的间质纤维化是加速肾功能恶化的重要因素。从理论上讲，己酮可可碱（pentoxifylline，trental）可抗纤维化，但尚缺乏其对DN抗纤维化作用的有力证明。
三、遗传因素
并不是所有的DM病人均发生DM肾病。有些病人尽管血糖控制不佳，并不发生肾损害；而有些病人尽管血糖控制良好，却发生肾损害。有报道DM肾病患者有家族聚集现象[10]，T1DM的同胞姊妹肾病发生率增加[11]，因此提示DM肾病与遗传因素有关。种族发病的差异性也提示与遗传有关，西班牙人和非白种人如本土美国人[2,12~14]、非洲美语人发病率较高，亚利桑那的Pima印第安人在世界上DM占第一位（70%）[14]，肾脏病变的发生率为40%~50%[15]，终末期肾病是普通人群的20倍[14]。遗传易感性的机制可能包括家族性高血压[16]，红细胞内钠-锂和钠-氢抗转运增加[17]，胰岛素抵抗[18]，血管紧张素转换酶基因[19]、Na+/K+ATP酶基因及醛糖还原酶基因[20]的多态性或亚型差异等。
约有20%~40%的DM患者发生DN。与大血管病变有关的遗传因素可能主要是ACE基因和磷酸酯酶基因的一些亚型[20]。ACE基因的插入（I型）/缺失（D型）可明显影响ACE抑制的反应性。实验证明，Ⅱ型纯合子的反应性最强，而DD型的反应性最弱。其他一些遗传位点如载脂蛋白E基因，硫酸肝素（HS）基因和醛糖还原酶基因与DN也有关，与DN相关的阳性遗传位点位于第3、7、9、12和20号染色体，但具体的基因未明[21]。
四、高血压
高血压作为一个危险因素与DN的发生发展有密切联系。DN与高血压可同时存在，互为因果，形成恶性循环。体循环血压增高，使肾脏呈高灌注和肾血流动力学异常，肾小球内异常的血流动力学通过增加物理的和机械的张力改变肾小球、系膜、上皮细胞的生长和功能，结果导致系膜基质的形成和基底膜增厚，异常的肾小球血流动力学也影响某些调节血管舒缩生长因子肽类的表达，如内皮依赖的松驰因子、内皮素-1、TDGF-βmRNA，纤溶酶原活化素等。
五、其他因素
（一）围产期风险因素新生儿DM多为先天性或T1DM，日后是否发生DN以及其DN的严重性机率与围产期的一些因素有关。Rudberg调查瑞士全国的DM肾病患者的围产期指标发现，出生时低体重儿与以后的心血管病变、高血压和胰岛素抵抗有关，孕妇吸烟、文化程度较低也增加了子女日后发生DN的可能性。这些因子与遗传因素一起或独立起作用，而持续性高血糖症是上述风险因素致DN的前提。
（二）蛋白尿硫酸肝素（HS）是HS蛋白多糖（HSPG）的阴离子蛋白多糖侧链，HSPG存在于基膜的细胞基质中及细胞膜表面。近来发现，HSPG的主要结构形式――集聚蛋白（agrin）存在于肾小球基膜上。实验证明，用肝素酶水解HS，或用HS抗体中和HS，肾小球基膜的通透性增加，这说明基膜的选择性通透功能主要是由HS决定的。Raats等用抗基膜HSPG（agrin）核心蛋白抗体和抗HS侧链抗体证明，各种肾小球硬化合并蛋白尿（SLE，微小病变型肾病、膜型肾小球肾炎、DM肾病等）时，基膜上的HS染色减少，但HSPG核心蛋白的染色无变化。也就是说，蛋白尿性肾小球病变的根本病理改变在HSPG的HS侧链。这种改变亦见于鼠的狼疮性肾炎、阿霉素所致的肾病和Heymann肾炎，而且蛋白尿越严重，HS染色越少。但不同疾病引起蛋白尿的发病机制并不相同。例如，由链脲霉素诱发的DN动物以及由含高糖培养液培养的肾小球细胞，高糖通过降调节使HS合成减少，HS的硫化程度降低，出现蛋白尿。
（三）氧化应激和蛋白激酶C[22]高血糖不但可产生大量氧自由基，而且由于自由基清除酶的糖化使抗氧化能力下降，这种现象被称为氧化应激（oxidativestress）。氧化应激被认为是DM并发症的重要发病机制之一，氧化应激与DN的关系可总结为：①DM大鼠伴蛋白尿时，肾脏中的脂质过氧化物和羟-脱氧鸟苷（代表氧化应激性组织损害的程度）增多；②高血糖直接增加肾小球系膜细胞的氧化应激程度；③氧化应激使肾脏TGF-βmRNA和纤维连接蛋白的表达增加，造成肾损害；④抑制氧化应激反应可消除上述的应激反应和有害病变。氧化应激的本质是一种有害于机体的生化反应，可能与葡萄糖的自身氧化作用（glucoseautooxidation）、AGEs形成、高血糖的代谢性应激（metabolicstress）反应等有关，详见第四篇第二章第一节。
氧化应激活化蛋白激酶C、佛波酯（phorbolester）、高糖和H2O2-诱导纤维连接蛋白表达，最后形成DN（肾小球硬化）。此外，蛋白激酶C活化也参与了氧化应激反应的其他致DN生化过程。
（四）羰基化应激在前述的氧化应激中，也产生羟甲赖氨酸（carboxymethyllysine）和pentosidine，并可与丙醛赖氨酸、4-羟化弹性蛋白物、丙烯醛蛋白等一起沉积于DN病灶内。以上五种化合物都是蛋白质的氨基和羰基在氧化应激催化下进行羰基胺缩合的产物。前者由碳水化合物、脂质和氨基酸衍化而来。糖、脂类和氨基酸的毒性产物使蛋白质的羰基化化学修饰过程称为羰基化应激（carbonylstress）。这种应激可导致DM性肾小球损害[23]。
（五）离子型放射造影剂离子型放射造影剂为肾毒性物质，DK病人须慎重使用，尤其在有脱水、肾功能严重减退、心衰时须禁用。造影剂引起正常人肾损害的机率<5%；在使用低渗造影剂人群的机率约为6%；当存在上述多种危险因素时，造影剂所致肾损害的发生率为20%~30%，而在糖尿病病人中可能更高。
（六）和生长抑素一些资料显示，（GH）和生长抑素（SS）对肾小球损伤的发生和发展有促进作用。在DN和肾脏切除病人中，GH诱导肾小球肥大和硬化过程，GH的致肾小球肥大作用可能以IGF-1为中介，而致肾小球硬化作用是直接的。上述作用均需有TGF或其他炎性因子的参与。SS可阻滞GH的致病作用，即SS具有抗肾小球炎症、抗增生及抗纤维化作用，其抗炎机制可能与灭活炎性细胞有关，且不依赖于糖皮质激素[24]，但SS可否用于DN的治疗尚无定论。
【病理】
肉眼见肾脏体积增大，肾脏表面长期保持光滑，终末期可呈颗粒状肾萎缩表现。组织学基本病变是基底膜样物质增多，并累及系膜细胞，同时有毛细血管基底膜增厚。肾小球的病理改变有三种类型，包括结节性肾小球硬化、弥漫性肾小球硬化、渗出性病变，其中以结节性肾小球硬化最具特征性，又称毛细血管间肾小球硬化或Kimnel-Steil-Wilson结节（K-W结节）。在不同的肾小球中，其数量、大小不一。结节见于半数有弥漫性病变的肾小球。完全形成的结节呈近乎园形或锥形，直径20~200μm，由糖蛋白、糖和脂质组成的一种透明样沉积物，结节病变随年龄或病程而增大。增大的结节中心呈分叶状。结节外周可见同心圆形排列的系膜细胞核。肾小管及间质也可发生病理改变，远端肾小管细胞普遍肿胀，上皮细胞空泡变性，基膜增厚，间质病变主要表现为间质纤维化，晚期可见肾小管萎缩，基膜增厚和管腔扩张。
一般认为，Kimnel-Steil-Wilson结节为DN的特异性损害，但当临床上找不到DN或DM的其他依据时，要与特发性结节性肾小球硬化症鉴别。后者的肾脏病理特征是肾小球硬化呈结节状，伴入球和出球小动脉硬化，肾小球基底膜增厚，可见局灶性肾小球系膜溶解（focalmesangiolysis）和毛细血管微血管瘤形成。本病罕见，至1999年报告的病例约30例，而且在这些病例中，实际上多数仍存在糖代谢紊乱或DM，真正的特发性结节性肾小球硬化罕见。本病的病因未明，可能是肾小动脉狭窄致肾小球缺血的后果[25]。此外，DM性结节性肾小球硬化还应与继发性局灶性肾小球硬化鉴别。
另一方面，DN合并IgA肾病（IgAnephropathy）并不少见。Orfila等报告66例DM病人的肾活检结果[26]，其中10例合并有IgA肾病（T1DM6例，T2DM4例）。病人均有蛋白尿，7例伴血尿，4例伴肾功能障碍，病理检查均发现存在肾小球基膜增厚，系膜细胞增生，8例有结节性肾小球硬化。免疫荧光染色见肾小球系膜均有IgA阳性物沉着。作者认为，IgA肾病与DN并存的机率高（10/66），不是偶然现象。肾小球基膜的结构和功能改变可促发免疫复合物性肾小球病变。在临床上，DN病人如出现持续性或间歇性血尿，要考虑合并IgA肾病可能。
【临床表现】
一、DM肾病分期
DM肾病可分为五个阶段（五期）。
第一期的表现为肾小球滤过率（GFR）增加[27]，是由于肾小球高灌注和肥大所致，此期可无临床表现。
第二期约发生在DM起病后2~3年，病理学表现为肾小球系膜细胞增生，肾小球硬化和基底膜增厚，但无明显临床表现[28]，仅在运动后可出现微量白蛋白尿。
第三期发生在DM起病后5~7年，尿中白蛋白排泄增多，微量白蛋白尿是肾病的最早证据[29]，在明显蛋白尿的5~8年前就可发生[30]。尿中白蛋白排泄率（AER）在30mg/d（20μg/min）以下为正常白蛋白尿，在30~300mg/d（20μg/min）为微量白蛋白尿，＞300mg/d（200μg/min）为临床白蛋白尿，在这一阶段GFR常常是正常的或轻度升高，干预治疗能逆转白蛋白尿和阻止或延缓肾病的进展[31]。
第四期为明显DM肾病，以蛋白尿为特征，可伴高血压、浮肿、甚至肾病综合征样表现，GFR正常或轻微降低。干预治疗能延缓但不能逆转肾功能衰竭的进展，不给予干预治疗，肾功能（GFR）每月可下降1ml。如伴有高血压或吸烟，肾功能下降率会更快。
第五期发生在DM起病后20~40年，伴GFR持续降低和血压升高，10~18年内50%~75%的病人进入终末期肾病。DM肾病的自然演变和病情转归见图3-1-40。
第1~3期一般无明显临床表现，第4期后可表现为蛋白尿、浮肿、高血压、肾功能减退及肾小球滤过率改变等。

二、实验室检查
（一）尿蛋白DN的诊断尚无统一标准，尿蛋白增加是DN的临床特征之一，也是DN的主要诊断依据。根据其蛋白排出量可将DN分为早期肾病期和临床肾病期。早期肾病期又称微量白蛋白尿期，24h尿或白天短期收集的尿白蛋白排泄率≥30~300mg/d。如果6个月内连续尿液检查有两次尿白蛋白排泄（UAE）在30~300mg/d之间，并排除其他可能引起UAE增加的原因，如酮症酸中毒、泌尿系感染、运动、原发性高血压、心衰等，即可诊断为早期DN。如常规方法测定尿蛋白持续阳性，尿蛋白定量＞0.5g/d，尿中白蛋白排出量＞300mg/d，或白蛋白的排泄率＞200µg/min，排除其他可能的肾脏疾病后，可确定为临床显性DN。
计算尿白蛋白/肌酐比值（albumin/creatinineratio，ACR）较单纯白蛋白测定更具早期诊断价值。Bakker等[32]分析2394例（男1171，女1223）的尿白蛋白排泄率（AER）、白蛋白（ALB）和ACR与ROC（receiveroperatingcharacteristic）敏感性和特异性分别达89%~90%；ALB的鉴别值为15mg/L。女性的ACR敏感性和特异性分别为94%和92%，鉴别值为2.5g/L；男性的ACR敏感性和特异性分别为94%和93%，鉴别值为1.8g/L。以上的ROC曲线分析表明，ACR对筛选微白蛋白尿的价值要优于ALB。
肾活检病理学诊断具有早期诊断意义，即使在尿检正常的DN患者其肾脏可能已存在着组织学改变，光镜下可见具特征性的K-W结节样病变，电镜下系膜细胞增殖，毛细血管基底膜增厚。但由于肾活检是一种创伤性检查，不易被患者所接受。
肾小球滤过率及肾脏体积测量对DN的早期诊断也有一定价值，早期肾体积增大，GFR升高，后期GFR下降，肾体积与慢性肾小球肾炎不一样，无明显缩小。同位素测定肾血浆流量和GFR，可以反映早期的肾小球高滤过状态，肌酐清除率、血肌酐、尿素氮浓度测定可反映肾功能，但尿素氮、血肌酐不是肾功能检测的敏感指标。
（二）早期诊断的生化指标主要有：
1．层粘蛋白P1（laminin,L-P1）L-P1是基底膜上的一种糖蛋白，尿中L-P1是直接来源于肾小球基底膜。在肾功能恶化时血尿L-P1显著升高，尿L-P1与HbA1c、尿白蛋白（Ualb）以及多种蛋白质（β2微球蛋白等）均相关。甚至在尿白蛋白正常者尿L-P1也增多，随着DN恶化，尿L-P1排泄量增多。
2．IV型胶原（typeIVcollagen）高血糖刺激肾小球系膜基质中IV型胶原合成、沉积增加。已发现血液IV型胶原在DM病人无尿白蛋白时就高于正常对照者，随着DN进展其增高更明显。在合并其他微血管病变（视网膜病变、神经病变）时IV型胶原也均升高，并与尿白蛋白排泄量相关。
3．硫酸乙酰肝素蛋白多糖（heparansultateproteoglycan,HS-PG）在正常情况下，HS-PG是维持肾小球毛细血管负电荷屏障，在DM时含量减少，而尿中HS-PG排出增多。
4．纤维连接蛋白（fibronectin，Fn）Fn是肾小球细胞外基质中的固有成分。血浆中Fn由肝细胞、血管内皮细胞、血小板产生，与凝血、维持血小板功能、组织修复、红细胞与内皮细胞粘附等有关，与DM微血管病变发生有关。尿中含有Fn降解产物UFnDP，其排泄量也与尿白蛋白相关，与肌酐清除率呈负相关。
5．转铁蛋白（transferrin,Tr）Tr的等电点比白蛋白高（即比白蛋白少一个阴离子）。一般来说，具有较高等电点的蛋白质更易滤入肾小球囊。因为后者表面负电荷层对其排斥降低。所以从理论上讲当肾小球发生损害时Tr要比Alb更早从尿中排出。用L-精氨酸抑制肾小管重吸收Tr，发现尿白蛋白排泄量不变而UTr排泄量增加，提示UTr升高可能是由于肾小管重吸收功能障碍，认为UTr既反映肾小球滤过功能，也反映了肾小管吸收功能的损害，可能是较UAlb更早地反映肾损害的标志物。
6．免疫球蛋白IgG为基本不带电荷的大分子蛋白，若尿中查见增多，表示肾小球病变已达滤孔屏障损伤阶段。IgG有四个亚型（1，2，3，4）。IgG4是带负电荷的蛋白，故在电荷屏障损伤阶段，可见IgG4与白蛋白排泄率呈正相关的排出增多，特别是IgG4/IgG比值意义更大。到临床蛋白尿期则比值下降（滤孔屏障损害），与IgG排出增多相关。故IgG4、IgG4/IgG比值，可反映早期电荷屏障损伤。
尿白蛋白测定是早期诊断DN的重要指标，如尿中仅有白蛋白排泄，多提示DN病变较轻，如排出量较高，说明DN的病程在继续恶化。Yashima比较分析了尿IgG排出量与临床分期和肾活检的关系（197例T2DM患者），发现已出现肾小球弥漫性损害的DN病人，尿白蛋白仍正常，但尿中IgG已增多，IgG的排泄量与肾小球病变程度呈正相关，而后者与尿白蛋白无相关关系。这说明，尿IgG测定可能比尿白蛋白测定更具早期诊断意义。
7．唾液酸（Sialicacid,SA）是构成肾小球基底膜的非胶原酸性蛋白成分，构成阴电荷屏障，基底膜损伤时，尿中唾液酸排出增多，特别是糖蛋白综合型SA/总SA在尿排泄率比值与尿白蛋白排泄率呈正相关关系。
8．转型生长因子β（TGFβ）TGFβ是调节肾小球细胞间质沉积物合成和分解的主要生长因子之一。测定尿和血中TGFβ含量可反映肾小球系膜细胞TGFβ的生成量，可间接了解肾小球病变状况。尿中TGF排出量和尿蛋白含量相关。
9．血清尿酸测定肾尿酸盐清除率能反映肾小球的血流动力学变化，可能比其他常用的指标更精确更敏感。尿尿酸排泄与细胞外液扩充有一定关系，当细胞外液减少时，尿尿酸排泄降低。故测定血清尿酸盐浓度和排泄分数有助于抗利尿激素分泌不适当（过多）综合征（SIADH）、早期DN和肾前性氮质血症的诊断。
SIADH病人的血尿素盐明显降低，尿酸盐排泄分数升高，细胞外液容量扩张。肾前性氮质血症者尿酸盐排泄分数明显下降，这是鉴别肾前性或肾性急性肾衰的可靠指标之一。早期DN病人如出现高肾小球滤过现象，尿酸盐清除率升高，血尿酸盐水平下降。此外，低尿酸盐血症也是预测T2DMDN进展的指标之一。
（三）反映肾小管功能障碍的标志物尿中尚有另一类分子量＜7000kD的可自由滤过肾小球的低分子蛋白质。当肾小管功能正常时，它们可在肾小管全部被重吸收。一旦尿中出现这些蛋白，则表示肾小管重吸收功能障碍。包括β2微球蛋白（β2-MG），视黄醇结合蛋白（retinolbindingprotein,Rbp）、α1微球蛋白（α1-MG），尿蛋白-1（Up1）等。
1．β2-MG：是分子量为11800Da的球形多肽。在正常人血清、唾液、尿液及脑脊液中含量很低，比血浆中Alb水平低3万倍。但在尿中二者仅相差50倍。某些因素如发热、口服某些药物可能会使β2-MG暂时升高。尿pH＜5.5时尿β2-MG会自然发生对时间、温度依赖性的降解。因此要准确测定尿βU2-MG，至少要提前8h口服碳酸氢钠，以碱化尿液。而血清β2-MG很稳定。DM病人合并UAlb或高血压时血β2-MG升高，随着血糖控制，血、尿β2-MG可显著降低。
2．α1-MG：有报道在UA1b正常时尿中α1-MG已显著升高，并与UTr、UA1b排量相关，它可能比UA1b更早预示DN。
3．视黄醇结合蛋白（RBP）：游离的RBP可自由滤过肾小球，在近曲肾小管有99.97%被重吸收，并在血循环中降解。与β2-MG相比，无论在酸性尿还是不同温度中均很稳定，当尿pH＞6时，尿β2-MG与U-RBP高度相关。故U-RBP可更可信地反映近曲小管功能。
4．尿蛋白-1（Up1）：又叫Clara细胞蛋白，由终末支气管内Clara细胞分泌，青春期男性尿道也分泌Up1。在T1DM病人中已发现Up1比α1-MG更敏感地反映肾小管功能。
（四）尿酶检测70年代初，由于测量方法精密度提高，国外早已把尿酶的检测应用于临床，发现许多酶是DM肾病检测的灵敏指标。N-乙酰-D氨基葡萄糖苷酶（NAG）、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶、β-半乳糖苷酶（GAL）、溶菌酶、氨基乙酰基脯氨基脯氨基双肽氨肽酶（GP-DPA）、氨肽酶、胸腺核糖酸酶（RNase）等。常用的有NAG，分子量130kD，广泛存在于近曲小管上皮细胞溶酶体内的一种糖分解酶。主要来源于肾组织。研究发现，在DM肾病早期已开始升高，并与肾小球损害程度呈正相关，有些病程不足2.5年，尚无肾脏组织学改变时NAG水平已显著升高，故可作为早期较敏感的诊断指标。
（五）其他蛋白
1．TammHorstall蛋白（THP）分子量9500Da，位于Henle襻升支上皮细胞内。当远曲小管受损时尿THP增加，随着肾单位减少其排量也减少，可作为Henle襻上升支转运功能的标志物。
2．α2糖蛋白1（apolipoproteinH，又称载脂蛋白H）有人比较UAlb阴性的DM病人，尿α2糖蛋白1比URbp升高更明显，可能要比Rbp更敏感地反映肾损害，本院对77例T2DM观察发现合并肾病者血浆α2糖蛋白1浓度升高。
DM肾病并不仅是肾小球的病变，肾小管损害可能早于肾小球的损害，因为在尚无尿微量白蛋白时尿中已有多种肾小管蛋白存在。由于对UAlb的基础与临床研究进行的最早、最多，从目前众多的DN生化标志中看，仍以UAlb预测DN最可信，特别在肾小球病变时，而在其他的标志中以UTr、URbp、NAE的测定较为敏感可靠。由于DN是包括肾小球和肾小管损害在内的发展过程，多种指标的测定能更准确地反映DN的本来面貌。
【防治】
一、治疗
DN的治疗应是综合性的，除了内科的一般治疗和对症治疗外，特殊而较有效的治疗方法主要有三种：①血液透析；②门诊病人连续腹膜透析（CAPD）；③肾移植。但对DN来说，单独的肾移植效果较差，最理想的是胰-肾联合移植或胰岛-肾联合移植。
常规治疗措施主要包括控制血糖，血管紧张素转换酶抑制剂的应用，控制血压和纠正代谢紊乱等。
（一）饮食一旦发生蛋白尿，每日蛋白质摄入应限制在0.8g/kg[34]。如有发生DN的危险因素（如高血压、肾病家族史）则应尽早限制蛋白摄入，肾功能不全时，每日的蛋白质应限制在0.6g/kg，以优质蛋白质为主。一般认为，要少用或不用植物蛋白，但近年的研究认为[35]，干制豆类食物的营养素和纤维素丰富，为高质量蛋白质类，除提供营养成分外，对机体还有某些保护作用，豆类食品可降低血清胆固醇，改善DM病情，有助于减轻体重。大豆中含有的异黄酮、金雀异黄素（genistein）和diadzein具有许多生物作用，除降低胆固醇、改善血管功能、维持骨矿密度外，还可减轻月经行经期的不适，对保护肾脏也有一定的裨益。摄入较多豆类制品的人群其某些癌肿发生率较低，但缺乏可信的实验依据。
对DN病人来说，只要不超过蛋白质的允许摄入量，豆类蛋白至少不亚于其他来源的蛋白质。
（二）控制血糖研究表明，良好的血糖控制对于DN的早期病理改变是可逆的，可降低增加的GFR，使增大的肾脏缩小，减少微量白蛋白尿。一旦进入临床DN，代谢控制的改善对肾病的进展似无明显影响。
DN降糖药物的选择，以不加重肾损害的药物为主。在DN早期和肾功能尚可时，T1DM病人选用胰岛素治疗，可适当加用α葡萄糖苷酶抑制剂（拜糖平或倍欣），T2DM可选用格列喹酮（糖适平）和α-葡萄糖苷酶抑制剂。DN发生后不选用双胍类，肾功能不全或血糖高用格列喹酮和α-葡萄糖苷酶抑制剂控制不佳时，则应选用胰岛素。由于肾功能受损，胰岛素的降解和排泄均减少，易产生蓄积作用，发生低血糖，因此胰岛素应从小剂量开始，最好选用半衰期短的制剂。
（三）降压治疗高血压可导致DM肾病的发生并促使肾功能损害的加重，研究显示降低体循环血压能减慢肾功能下降速度和改善生存率[35]。控制血压可降低尿白蛋白排泄率50%，使GFR的下降速率由每月0.9ml/min降至0.29ml/min[36]。
降压药首选管紧张素转换酶抑制剂和AT-2受体拮抗剂。钙拮抗剂、β-受体阻滞剂等也可选用。理想的抗高血压药物应是有减慢或阻止肾病进展的作用，而且不增加胰岛素抵抗，对糖、脂肪代谢无不良影响。
1．血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）ACEI对DN的保护作用除有效地降低血压外，尚有阻滞肾内AT-2的生成，相对优势地扩张肾小球出球小动脉，降低肾小球内高压，减低肾小球滤过膜孔径，减少血浆大分子物质滤出，防止毛细血管基底膜增厚的作用。在微量白蛋白尿阶段，控制血压可完全阻止部分患者DN的进展。即使是“正常血压”者，ACEI也可能有效地延缓其进程。而在临床蛋白尿阶段，抗高血压治疗则不能减慢其恶化的进程。因此，有人提倡，DN一旦确诊，就应给予一定量的ACEI保护肾脏。也有报道ACEI尚能改善胰岛素敏感性[37]。