眼咽肌型肌营养不良1例报告及文献复习

时间 : 2009-11-26 20:06:05 来源：journal.shouxi.net

[摘要]

,首席医学网目前收录有300多种中文权威医学杂志，提供免费全文阅读，实现全文检索，提供医学论文的免费查询、论文阅读、论文下载，医学论文写作技巧，以及在线投稿

眼咽肌型肌营养不良1例报告及文献复习首席医学网2007年07月16日18:10:52Monday中华临床医师杂志征稿内科临床新进展研讨班重症与血流动力学大会血液净化技术学习班医学类核心期刊征稿第六届世界中医药大会2009世界高血压大会第四届中国国际白血病急危重病护理交流会IOF亚洲骨质疏松班2009年中国药学大会医学影像学术交流会结直肠肛门外科会议口腔正畸学术会议征稿广东研究生学术论坛

作者：臧永发，赵玉武作者单位：066200河北秦皇岛，秦皇岛市工人医院神经内科

PDF下载加入收藏夹向本刊在线投稿

眼咽肌型肌营养不良（oculopharyngealmusculardystrophy，OPMD）是一种原发于肌肉的遗传性变性疾病，为进行性肌营养不良（progressivemusculardystrophy，PMD）的一种特殊类型，主要临床特征为缓慢进展的眼外肌和吞咽肌麻痹，临床较少见。本文报告1例经病理确诊的OPMD患者，有关资料如下。

患者，女，44岁，双侧眼睑下垂伴言语不清3年余，左手麻木6个月入院。患者入院前3年余无明显诱因渐感双侧眼睑下垂，睁眼费力，时轻时重，并伴言语含混，无视物模糊，无复视，无肢体活动障碍，近6个月感左手麻木，曾在某医院按重症肌无力治疗，未见明显疗效。既往体健，直系亲属无类似病史。入院查体：BP120/80mmHg，神智清楚，构音障碍，双侧眼睑轻度下垂，眼球活动可，双侧瞳孔等大等圆，对光反应灵敏，咽反射正常，四肢肌力Ⅴ级，双侧腱反射对称，双侧深浅感觉对称，无锥体束征，心肺腹无异常。实验室检查：肌酸激酶1077u/L，乳酸脱氢酶291u/L，α-羟丁酸脱氢酶235u/L，肌电图检查大小鱼际肌、四肢肌及舌肌示肌源性损害。病理检查：左小腿腓肠肌活检，可见肌纤维肥大伴肌核细胞增生，部分肌纤维萎缩变性，部分肌浆内可见空泡，大小不等，空泡内有嗜碱性包含物，伴间质脂肪细胞浸润。未行电镜检查。病理诊断:眼咽肌型肌营养不良（OPMD）。

1868年，vonGraefe首先报道了1例“进行性眼外肌麻痹”的患者，但直到1962年Victor才认识到“进行性眼外肌麻痹”与“咽部无力”有唯一的相关性，并把这种临床症状命名为眼咽型肌营养不良（oculopharyngealmusculardystrophyOPMD）。目前，OPMD被认为是常染色体显性遗传性疾病，也有散发病例，此病在世界各地均有发现。到现在，国内仅有41例确诊的OPMD患者［1～4］，现结合本例资料进行讨论。

2.1临床表现OPMD是一种晚发的、常染色体显性遗传性疾病，患者常隐袭起病，首发症状为上睑下垂和眼球运动障碍，双侧对称，偶有不对称者，逐步出现吞咽困难、轻度面肌力弱、咬肌无力和萎缩、构音不清等。结合国内报道的病例，我们发现所有患者均以眼睑下垂为首发症状，常伴有吞咽困难、构音障碍和眼球运动障碍，晚期渐出现近端肢体无力、肌肉萎缩和异常步态等。国内报道的病例中，发病年龄最小的仅为8岁，最大的为55岁，平均31.5岁，较国外报道的为低，男性患者似乎更多一些，国内现无OPMD的大规模流行病学资料。肌电图检查阳性率较高，符合肌源性损害表现，肌酶可轻度增高，见表1。表1国内41例OPMD患者临床表现症状/例数

2.2分子遗传学早在1995年，Brais等［5］将OPMD位点定位于染色体14q11.2q13上。现代研究表明，OPMD是由于PABPN1（polyadenylatebindingproteinnuclear1gene）发生突变所引起的。PABPN1基因长2.4Mbp，是mRNA翻译过程中的一个核苷酸，负责把多聚腺苷酸尾巴加到新转录的mRNA上。突变发生于该基因的第一个外显子上，由于基因突变使染色体在减数分裂和有丝分裂期异常扩增了GCG三核苷酸。由于GCG编码为丙氨酸，导致PABPN1蛋白N端形成多个丙氨酸，在正常的（GCG）6上增加了2～7个GCG重复序列，因而成为（GCG）8～13，其中以（GCG）9的出现率为最多，且以具有（GCG）9重复序列患者的症状最重［6］。但最近的研究还发现，有些患者中的遗传基因型不是GCG，而是GCA，说明OPMD具有广泛的遗传异质性，故有些作者用不对等交换（unequalcrossing-over）而不是滑移复制（replicationslippage）来解释OPMD的发病机制［7］，但这一机制并不能解释所有的发病过程［4］。

2.3病理表现OPMD患者大部分随意肌均可受累，但是病理改变主要在眼外肌、舌肌、吞咽肌及眼睑肌。PMD患者肌肉基本病理改变是肌纤维坏死和再生，肌膜核内移，出现肌细胞萎缩与代偿性增大相嵌分布典型表现。光镜下可见肥大肌细胞横纹消失，呈玻璃样变；坏死肌细胞出现空泡增多、絮样变性、颗粒变性和吞噬现象，间质内可见大量脂肪和结缔组织增生［8］。在OPMD患者中，除有以上的PMD普通病理表现外还具有OPMD所特有的改变，那就是在电镜下有核内包涵体（intranuclearinclusions，INIs）的形成。INIs的成分包括突变的PABPN1基因表达后的蛋白产物、泛素、蛋白酶体亚单位、热休克蛋白40、70（HSP40、70）、Ski作用蛋白（skiinteractingprotein，SKIP）和多聚腺苷酸mRNA［9］。在OPMD患者肌肉活检中用免疫组化法能发现PABPN1基因在INIs中染色，表明这一基因在OPMD的发病过程中起着非常重要的作用。Scheuermann等［10］在体外培养中还发现与PABPN1结合的L型多聚丙胺酸的扩展，可导致与INIs类似的纤维形成，这种纤维具有类淀粉样纤维的特性，在结构上是非平行的β-片层结构。Shinchuk等［11］则推测聚稳定的丙胺酸的扩展可形成β-片层核心结构，这种结构介导突变基因的分子间联系，从而导致INIs的形成。Fan等［12］在2001年进一步证实了OPMD是由于PABPN1基因突变所导致的后果，他们在体外研究中发现，如果去除6～8个丙氨酸可使突变的PABPN1聚集钝化，防止核内蛋白的聚集，从而阻止INIs的形成，并能显著地降低细胞的死亡。

2.4治疗到目前为止，对于OPMD的治疗仍然没有特效的方法。有几种OPMD的转基因动物模型已经制作出来，这为研制针对OPMD的药物带来了希望。Davies［13］等用OPMD转基因鼠研究发现，在疾病开始阶段使用强力霉素（doxycycline），通过降低核内蛋白的聚集可减轻转基因鼠的症状。而VerheesenP［14］等提纯出一种叫做VHH的单区域抗体，它能识别PABPN1上的不同表位，并能减少已经存在的核内蛋白的聚集。海藻糖（trehalose）可减轻Huntington病人的症状，基于OPMD的发病机制类似于Huntington病，Davies［15］等用转基因鼠做实验，发现海藻糖亦能降低核内蛋白的聚集，减轻突变PABPN1的毒性，从而使OPMD转基因鼠的症状好转。目前，这些基础研究仍处于探索和试验阶段，过渡到临床应用阶段还有很长的一段路要走。

【参考文献】1张宁，李国良，毕方方，等.眼咽肌型肌营养不良一例.中国神经免疫学和神经病学杂志，2006，13（1）:31.2魏素琴，刘崇哲.中西医结合治疗眼咽型肌营养不良症.中西医结合眼科，1994，2：67-69.3纪洪石，何晓欣，包晓岩，等.眼咽型肌营养不良13例分析.中国误诊学杂志，2002，2（2）:284.4刘嘉晖，张朝东，陈淑兰.眼咽型肌营养不良病理及分子遗传学研究.中华神经科杂志，2005，38（11）:677-682.5BraisB，XieYG，SansonM，etal.Theoculopharyngealmusculardystrophylocusmapstotheregionofthecardiacalphaandbetamyosinheavychaingenesonchromosome14q11.2-q13.HumMolGenet，1995，4（3）:429-434.6PouSerradellA，LloretaTrullJ，CorominasTorresJM，etal.Oculopharyngealmusculardystrophy:studyofpatientsfromsevenSpanishfamilieswithdifferentGCGexpansionsinPABP2gene.Neurologia，2004，19（5）:239-247.7MüllerT，DeschauerM，Kolbe-FehrF，etal.Geneticcheterogeneityin30Germanpatientswithocnlopharyngealmusculardystrophy.JNeurol，2006，253（7）:892-895.8王维治.神经病学，第5版.北京：人民卫生出版社，2004，310.9KellerRW，KuhnU，AragonM，etal.Thenuclearpoly（A）bindingprotein，PABP2，formsanoligomericparticlecoveringthelengthofthepoly（A）tail.JMolBiol，2000，297:569-583.10ScheuermannT，SchulzB，BlumeA，etal.Trinucleotideexpansionsleadingtoanextendedpoly-L-alaninesegmentinthepoly（A）bindingproteinPABPN1causefibrilformation.ProteinSci，2003，12（12）:2685-2692.11ShinchukLM，SharmaD，BlondelleSE，etal.Poly-（L-alanine）expansionsformcorebeta-sheetsthatnucleateamyloidassembly.Proteins，2005，61（3）:579-589.12FanX，DionP，LaganiereJ，etal.OligomerizationofpolyalanineexpandedPABPN1facilitatesnuclearproteinaggregationthatisassociatedwithcelldeath.HumMolGenet，2001，10（21）:2341-2351.13DaviesJE，WangL，Garcia-OrozL，etal.Doxycyclineattenuatesanddelaystoxicityoftheoculopharyngealmusculardystrophymutationintransgenicmice.NatMed，2005，11（6）:672-677.14VerheesenP，deKluijverA，vanKoningsbruggenS，etal.Preventionofoculopharyngealmusculardystrophy-associatedaggregationofnuclearpolyA-bindingproteinwithasingle-domainintracellularantibody.HumMolGenet，2006，15（1）:105-111.15DaviesJE，SarkarS，RubinszteinDC.Trehalosereducesaggregateformationanddelayspathologyinatransgenicmousemodelofoculopharyngealmusculardystrophy.HumMolGenet，2006，15（1）:23-31.

请您在下面输入常用的Email地址、职业以便我们定期通过邮箱发送给您最新的相关医学信息，感谢您浏览首席医学网！

邮箱：职业：