特发性眼眶炎性假瘤临床进展

作者：王蓓作者单位：山西医科大学，山西太原030001

【关键词】特发性眼眶炎性

眼眶炎性假瘤是一种常见眼眶疾病，病因及发病机制不清，病理分型意见不一。临床及影像学表现复杂，治疗方法多样。本文就其发病机制、影像学表现、病理及治疗综述如下。

1历史性的演变

1905年BirchHirschfeld首先描述了一类眼眶疾病，并将其命名为“眼眶（炎性）假瘤”，于1930年又总结出该病的三大特征：眶内肿块可自发消退；患者有眼球突出，术中未见肿块，镜检为慢性炎症；眼眶手术后引起眶内非特异性反应，形成眶内肿块导致眼球突出［1］。其描述强调该病不属于肿瘤，但涵盖了几乎所有的非肿瘤性病变。随后又有作者根据发病机制及病理特点将其命名为“非特异性眼眶肉芽肿”及“眼眶脂性肉芽肿”等［1］。1979年Jakobic和Jones将其命名为“特发性眼眶炎性假瘤”，排除了目前已知病因所引起眶内炎性病变，突出强调了该疾病的非特异性特征［1］。Rootman等［2］和Kenmerdell等［3］又描述其特点为：急慢性特发性炎症；弥漫作用于眼眶内；可影响眶内几乎所有结构。目前该类疾病被称为“特发性眼眶炎性综合征”，包括特发性眼眶炎性假瘤，特发性眼眶硬化性炎症和疼痛性眼外肌麻痹（特发性眶上裂海绵窦炎性假瘤）［4］。

2病理分型及病理组织学改变

自BirchHirschfeld（1905）首次对1例眼眶炎性假瘤进行了组织病理学分析后，Reese（1951）将34例所谓的慢性眼眶肉芽肿分为5种类型：淋巴滤泡型、局灶性和血管周围淋巴细胞聚积型、弥漫性炎症型、早期纤维瘢痕型以及血管病变性炎症［5］。Blooli将眼眶炎性假瘤分为9种类型，即淋巴滤泡型、弥漫性淋巴细胞浸润型、良性淋巴细胞增生型、肉芽肿型、致密胶原型、血管类型、肌炎型、泪腺类型和其他型［5］。Henderson（1973）先提出两型：Ⅰ型，即眼眶血管炎，少见；Ⅱ型，即所谓的淋巴细胞性眼眶炎性假瘤，常见。此后，进一步将Ⅱ型炎性假瘤再分为三型：弥漫性或反应性淋巴样增生型、纤维化型和混合型。此分类法基本反映该病临床特征影像和病理改变，并可指导治疗及预后进行评估。DukeElder（1974）［4］将该病分为3型：即经典型、良性淋巴样增生型和脂肪肉芽肿型。Hogan等提出8型假淋巴瘤型、桨细胞淋巴瘤型、肌炎型、脂肪肉芽肿型、血管炎型、硬化型、泪腺类型和特殊型。目前病理分型多数学者采用Mombaerts等分型即硬化型、肉芽肿型、血管类型及嗜酸性细胞增多型4种类型［5］。

2.2病理改变

眼眶炎性假瘤典型的病理组织学特征为以小淋巴细胞为主的多种成熟细胞的浸润和不同程度的纤维结缔组织增生，具体表现为细胞浸润、基质成分、血管和受累的眼眶结构的变化。

3病因及发病机制

关于IOIP病因有感染与自身免疫两大学说，同时患者存在全身免疫机制紊乱。

部分学者认为眼眶炎性假瘤源于感染，梅毒和感染性副鼻窦炎是可能的起因。还有学者报告，眼眶肌炎的发生伴随上感或病毒性感染，另有报告，在2例血管类型炎性假瘤和1例血管炎性肉芽肿型眼眶炎性假瘤活检标本中，其自CD发现了一种类似软体纲的缺乏细胞壁的细菌，已由其超微结构证实。但迄今为止，仍未见报道是什么细菌引起的直接证据。

3.2免疫反应

Easton和Smith提出一种自身免疫机制，在荷兰阿姆斯特眼眶中心提供的一组资料中，发现10％眼眶炎性假瘤患者同时并发自身免疫性疾病，有人用循环抗体抗眼外肌蛋白检测了一组眼眶炎性假瘤患者，发现大多数眼眶非特异性炎症患者血清中存在这种抗体，故认为可能与自身免疫有关。

炎性假瘤以辅助性T细胞增殖为特征，依赖抗原的T细胞反应，因其可进一步促使B细胞增殖和分化，最终导致淋巴样肿瘤形成。部分患者血清IgG、IgM水平增高，IgA水平降低，少数患者抗核抗体、抗平滑肌抗体阳性，提示眼眶炎性假瘤与免疫反应有关。应用免疫组化技术，通过对多种淋巴细胞相关因子检测，证实眼眶炎性假瘤是以T或B细胞增殖为主的多克隆性病变，T淋巴细胞多于B淋巴细胞，T辅助细胞多于T抑制细胞。

有人在眼眶炎性假瘤的肌肉标本中发现HLA表达增强，该抗原为免疫应答抗原，在正常情况下主要表达于抗原呈递细胞（APC）和激活的T细胞表面，在多种免疫性疾病中，该抗原异常表达并启动免疫反应。

在眼眶炎性假瘤中，组织纤维化的病理基础是胶原分子的异常合成与沉积，以前曾认为纤维化的形成是严重的或长期炎症的结果，但现在怀疑是一免疫介导过程，因在疾病的早期即可形成纤维化，许多细胞因子与胶原代谢有关，如IL1TNF、TGFβ、PDGF等，其中TGFβ被认为与组织纤维化关系最为密切。认为硬化型眼眶炎性假瘤的发病机制是异常的免疫中介产物，如转化生长因子β（TGFβ）、致使成纤维细胞大量增殖并沉积在细胞外基质，此外，TGFβ还可进一步诱导结缔组织生长因子（CTGF）的表达和分泌，后者刺激成纤维细胞生长，基质和肉芽组织形成。

3.3其他学说

Noguchi等观察到，在眼眶炎性假瘤纤维化的区域，嗜酸性细胞膜颗粒并释放具有细胞性阳离子蛋白和过氧化物酶等物质，沉积于结缔组织间质，导致组织纤维化及眼外变性［6］。

颜建华等［7］认为，眼眶炎性假瘤的发病与神经内分泌调控有关，在神经内分泌与免疫调节中，神经生长因子与生长激素是近年来关注的焦点。神经生长因子（NGF）是一种嗜神经多肽，它对神经元的存活，神经纤维生长、发育和分化以及再生起极其重要的作用。近年研究表明，NGF对免疫也产生重要影响［8］。它通过特异性受体作用于免疫系统，可促进T细胞增殖，促进B细胞的增殖和分泌免疫球蛋白，诱导中性颗粒细胞的趋化活性等。在炎性假瘤中，淋巴滤泡组织内淋巴细胞均有NGFR的表达，NGF作为一个正调节因子促进T细胞和B细胞的增殖，但其中分子机制及与其细胞因子的相互作用还有待于今后的研究。

4影像学表现

根据病变部位和病理组织学将B超图像分五类：第一，弥漫性淋巴细胞浸润型：眶内类圆形或不规则形占位性病变，边界清楚，内回声少而弱，衰减中等，肿物不可压缩。有的病例可伴有眼球筋膜囊积液，出现“T”形征，这是炎性假瘤的一个特点。第二，纤维增生型：眶内形状不规则，边界不整齐内回声少，衰减显著的占位性病变，病变后边界常不能显示。第三，肉芽肿型：眶内中等回声，分布不均，透声性中等的占位性病变，肿物不可压缩。第四，泪腺类型：泪腺肿大，内回声较低，透声性强，与泪腺混合瘤区别在于后者内回声多而强。第五，肌类型：单侧或双侧眼外肌肿大，缺乏内回声。

4.2CT扫描检查

眼眶炎性假瘤CT表现多样［9］，可分为五类：第一，炎性肿块：眶内局限性软组织密度块影，肿块边界不清，内密度均质或不均质。第二，肌炎型：眼外肌肿大，特点是肌腹和肌腱包括止点均肿大，借此可与甲状腺相关眼病的肌腹肿大相鉴别［10］。第三，泪腺类型：表现泪腺弥漫性肿大，呈椭圆形，可同时伴有眼眶其他组织类型，可与泪腺混合瘤、泪腺腺样囊性癌相鉴别。泪腺混合瘤CT表现为圆形或类圆形肿物，而泪腺炎为杏仁样肿大，也可借助于B超鉴别。中等或强回声肿物腺样囊性腺癌则呈扁平状沿眶外壁向眶后部生长，且常伴有骨破坏。第四，巩膜周围炎和视神经周围炎型：CT扫描可见眼球壁增厚，视神经增粗。第五，弥漫性眼眶炎症：肿物与眼球关系密切，眶内正常结构不能分辨，此型多见于纤维增生型炎性假瘤。

第一，炎性假瘤MRI表现为泪腺炎，眼外肌肥大，巩膜周围炎，视神经鞘炎，眶内脂肪浸润，海绵窦炎性增大，泪腺炎以泪腺弥漫性增大为主，外形扁长或椭圆形，边缘欠清，常合并邻近眼外直肌增厚，TWI1为等信号，TWI2为稍高信号（对此眼外肌）。第二，MRI检查能清楚呈示病变的部位，有助于判断肿块与眼球、眼肌、视神经的炎症。结合脂肪抑制技术，能使眶内肿块呈示得更清楚，密度分辨率高，有助于鉴别诊断，并适合于动态观察激素治疗的效果。第三，肿物在TWI1显示为低或中信号，TWI2为高信号，纤维增生型者TWI1和TWI2均为低信号。巩膜周围炎表现为眼球外壁增厚或条质状，鉴别诊断淋巴瘤呈高信号，蔓状血管瘤有较特征性的MRI信号，在TWI1上信号高于眼外肌，TWI2上信号高且常不均，并随时间的延长信号增高。

眼眶炎性假瘤的治疗包括糖皮质激素治疗、放射治疗、免疫抑制剂治疗及手术治疗。

糖皮质激素治疗有抗炎和免疫抑制作用，一直是治疗炎性假瘤的首选方法，一般推荐用量是口服泼尼松60～100mg/d。对于糖皮质激素抵抗的剂量有的应用到120mg/d以上［11］。以后逐渐减量，持续数周至数月。当糖皮质激素治疗有效时，患者病情迅速好转，症状在1周内消失。对于弥漫性纤维化型和急性肌炎型疗效明显，对孤立的肿块或纤维硬化型疗效差［12］。炎性假瘤引起的视神经炎对糖皮质激素治疗反应良好［13］，治愈率为37％，但有50％的复发率。随着现代医学及药物的发展，一些新的方法和药物也用于临床，现在对于复发或症状明显的炎性假瘤常给予冲击疗法或局部注射糖皮质激素。可用于冲击治疗的糖皮质激素有地塞米松、甲泼尼龙，泼尼松龙等。在冲击治疗后，给予口服泼尼松，逐渐减量直至停药。泪腺炎型和局部肿块型可局部注射糖皮质激素，如地塞米松、泼尼松龙、甲泼尼龙、曲安奈德、得宝松等。复发的患者治疗时，药物应增加到能控制炎症的治疗量，由于病情反复，用药常达数月，应限制有3个月内［14］。

放射治疗是较早用于治疗眼眶炎性假瘤的方法之一，它主要适用于对糖皮质激素抵抗，不能耐受或治疗后复发的患者。Orcutt等［15］报道64％～75％的患者疗效良好。它对于有急性炎症表现的病例效果良好，对于硬化型的效果较差。放射治疗剂量一般是10～35Gy，常用剂量是20Gy，分10次在2～3周内给予。最近，有学者经过对2例眼眶肌炎患者的治疗和文献回顾性分析，提出用剂量20Gy，分10次给予治疗，虽然在短期内可以控制症状，但是长期疗效并不理想［16］。

对于糖皮质激素治疗和放射治疗不敏感的患者，常给予免疫抑制剂治疗，以减轻糖皮质激素的用量和减轻症状。常用的药物有环磷酰胺、甲氨喋呤、环孢素、硫唑嘌呤、长春新碱等，给药途径有静脉输入、口服和球后注射等方法。随着医学的发展，对于药物有了进一步的认识，也有一些新的药物应用于临床。近来，有学者经过对甲氨喋呤的疗效观察，提出小剂量甲氨喋呤的耐受性好，副作用少，因而可以替代环磷酰胺作为免疫抑制剂的首选药［17］。有的学者发现环孢素可以使腹膜后纤维化的患者病情得到控制，因而提出对于类似患者，例如硬化型炎性假瘤的患者可以应用某些药物来控制病情［18］，这为硬化型炎性假瘤药物治疗提供了一种新的依据。

另外，还有非甾体类抗炎药（如布洛芬），免疫球蛋白等药物用于治疗炎性假瘤。免疫球蛋白的主要作用是中和体内的抗体，抑制淋巴细胞功能，抑制细胞因子生成，已有成功治疗对糖皮质激素和放疗、免疫抑制剂不敏感的肌炎型炎性假瘤的报道［18］，但对于其他类型的炎性假瘤还缺乏临床报道。此类药物价格昂贵，临床使用受到一定限制。

手术治疗主要适用于局限性病变，急性期是手术禁忌，因为急性期糖皮质激素治疗效果好，而手术不易找到肿块，不易完全切除病变，且易留下瘢痕，术后可能加重组织纤维化。对糖皮质激素、放射、免疫抑制剂药物治疗不能控制的局限型硬化型和细胞浸润型的手术效果良好［20］，而对弥漫型治疗效果较差，因为病变侵犯了眼眶的重要结构。手术治疗有两个目的，切除局部病变及活组织检查证实病变性质。随着外科手术技术的发展，现在的手术方法已不局限在单纯开眶手术，据病变解剖部位的不同，可经颅、上颌窦等施行手术［21］。对于视功能丧失、眼球突出明显，导致暴露性角膜炎和疼痛的患者，可以行全眶内容物剜除术或后部眶内容物剜除术以解除痛苦［22］。

生物治疗是建立于现代免疫学和分子生物学基础上，使用生物大分子、基因以及其他天然或化学合成药物，通过调节机体自身免疫防御机制达到治疗和预防疾病的目的，也就是应用主要作用于机体免疫学的生物物质治疗疾病。目前应用于治疗眼眶炎性假瘤的为肿瘤坏死因子—α（TNFα）抑制剂。TNFα由活化的单核细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞释放，可促进炎症反应。它可与2种受体即1型TNF受体（p55）和2型TNF受体（p75）结合，并在许多类型的细胞上有表达。TNFα的生物活性可被水溶性TNF受体减弱。TNFα拮抗剂具有抑制和降低TNFα和其他致炎因子（如IL6、粒巨噬细胞集落刺激因子和IL8）的作用，也可减少血管内皮生长因子的产生，从而减少血管的生成，抑制炎性假瘤的生长。TNFα拮抗剂的临床应用为炎性假瘤的治疗提供了一种新的方法。目前应用于临床的此类药物有3种：英夫利昔单抗，依那西普和阿达来单抗。英夫利昔单抗1998年最初由美国食品药品管理局批准，用于克隆病的治疗。它是一种嵌合性抗TNFα抗体。含有小鼠抗体的抗原结合区和人抗体的恒定区，可与可溶性膜结合，TNF以高亲和力结合，破坏TNFα与其受体结合。它也可通过抗体依赖和补体依赖的细胞毒作用杀伤表达TNFα的细胞。依那西普是一种可溶性TNF受体的融合蛋白，由高亲和力2型TNF受体与人IgGFe段连接而成，可与TNFα及TNFβ结合，因此可防止二者与各自受体结合。阿达来单抗是一种重组人IgG1单克隆抗体，可与人TNFα以高亲和力结合。破坏细胞因子与受体结合，溶解表达TNFα细胞。

Mahr等［22］采用英夫利昔单抗成功治愈1例难治性炎性假瘤的儿童患者，同年12月，Garrity等［23］报道治疗合并克隆病的眼眶肌炎患者，采用英夫利昔单抗治疗后发现患者眼眶肌炎的症状也得到控制，随后又用此药治疗了6例炎性假瘤患者，除1例复发外其余病情均稳定并成功地戒除糖皮质激素。最近也有人报道用此类药物中的阿达木单抗治疗肌炎型炎性假瘤。药物也只有英夫利昔单抗和阿达木单抗，剂型也只有静脉输入型，而且它昂贵的价格限制了它的临床应用。虽然有以上许多不利因素，但它在眼眶炎性假瘤中的应用，给临床眼科治疗这种疾病提供了一个新的选择。炎性假瘤的致病原因还未明确。许多炎性因子可能是导致炎性假瘤发生的原因，对于炎性假瘤病因的进一步研究，可能提供更多治疗依据，使更多的生物治疗方法应用于治疗炎性假瘤。