药物性肝病的发病机制作者：阎明来源：中华肝脏病杂志2004年第12卷第4期240页日期：2005-07-27药物所致肝损害取决于两方面的因素，一为药物本身对肝脏的损害，二为机体对药物的特异质反应。故前者常被称为可预测性损害，后者则多呈不可预测性。
一、中毒性肝损害
通过此途径引起肝损害的药物称为直接肝毒剂或真性肝毒剂、可预测性肝毒剂，其导致的肝损害又分为两型：直接损害和间接损害。
直接损害的药物多属于原浆毒性，除引起肝损害外，也可同时引起其他脏器的损伤，其对肝细胞及细胞器无选择性，此类药物的损害主要通过肝脏细胞色素P450酶系代谢产生的毒性产物，如亲电子基、自由基、氧自由基等的作用。亲电子基与肝细胞大分子蛋白质巯基部位形成共价结合，使细胞结构和功能破坏。其他自由基、氧基则可使细胞膜和细胞器膜上的不饱和脂肪酸过氧化，改变膜的流动性和通透性，最终破坏膜的完整性，导致肝细胞死亡。另外，一些代谢产物还可通过亲电子基、自由基等与肝细胞蛋白质结合，诱发免疫损伤，通过直接途径引起肝损害的常见典型药物有对乙酰氨基酚、四氯化碳、异烟肼等。
间接性肝损害主要通过药物对肝细胞正常代谢的干扰，继之发生结构的改变而致。根据其干扰代谢的环节不同，可分为细胞毒型和胆汁淤积型。⑴细胞毒型：药物选择性的干扰肝细胞的某个环节，最终影响蛋白质的合成，导致肝细胞脂肪变性或坏死，如四环素、甲氨喋呤、巯嘌呤等。⑵胆汁淤积型：此型又分为两类，单纯淤胆（毛细胆管型）和淤胆伴有肝细胞损伤与炎症（肝细胞毛细胆管型）。前者的典型药物有甲睾类同化激素与口服避孕药。肝细胞毛细胆管型的典型药物为氯丙嗪，另外乙醇等造成的淤胆也部分的通过此途径。氯丙嗪可与胆盐形成不溶性复合物，改变肝细胞的超微结构，影响膜的流动性，使肝窦及毛细胆管转运体受损；抑制肝窦Na＋－K＋ATP酶，减少肝细胞对胆盐的摄取，使胆盐依赖性胆汁流减少，最终造成淤胆，并同时导致肝细胞膜完整性受损，肝细胞
肿胀、甚至破坏，引发药物性
肝炎。
二、免疫介导性肝损害
由于多数药物分子量较小，一般只具有反应性而尚无抗原性，很少直接激发机体的免疫应答，但在某些特异质个体，这种半抗原与肝内特异性蛋白结合后可成为抗原；部分药物也可在药酶系统（如细胞色素P450系统）的作用下，发生生物转化或生成某些代谢产物，继之与一些载体蛋白结合，形成抗原，诱发免疫应答，导致肝脏损害。免疫介导性肝损害的典型药物之一为氟烷类麻醉药，其在细胞色素P450酶系统CYP2E1的作用下，生成代谢产物三氟乙烷氯化物，后者可与肝细胞内质网的多肽结合，形成完整抗原，诱发免疫反应。免疫介导性肝损害既可通过产生特异性抗体，激发体液免疫；也可通过抗体依赖细胞毒作用或其他机制，激发细胞免疫，或者同时激发两条途径共同作用，导致肝脏损伤。
三、遗传因素或个体特异质在药物性肝损伤的作用
一些药物在常规剂量及正常用法时对大多数人是安全的，其对肝脏的损伤作用仅发生在个别或少数用者身上，这种反应不能用动物试验复制，故一般认为此类药物性肝损伤与个体遗传或特异质有关。与遗传因素或特异质有关的肝损害可分为由代谢异常引起的中毒性损害和免疫介导的变态反应性损害。
1．代谢异常引起的中毒性损害：由于遗传基因差异可使得某些个体肝脏药酶系统与众不同，呈现药物代谢的个体差异。例如，异烟肼的代谢速率可分为快乙酰化和慢乙酰化两种，分别由常染色体的两个等位基因R和r构成的纯合子或杂合子的显性或隐性决定。位于肝细胞表面内质网上的P450系统是由众多P450酶组成的一组代谢酶系统，每一种P450酶均由一种基因编码，与人类药物代谢有关的P450酶主要有P450Ⅰ、P450Ⅱ与P450Ⅲ。当某种P450酶基因变异时，便会使其表达异常，酶活性变异，如当P450Ⅱ-D6基因突变导致表达异常时，可使抗
心律失常药异喹呱的代谢能力降低，并可使β受体阻滞剂、α1受体阻滞剂、三环类
抑郁剂、钙离子拮抗剂作用增强、延长，易导致肝损害。谷胱甘肽是重要的抗氧化剂，有资料表明，某些个体存在谷胱甘肽合成酶基因缺陷，导致谷胱甘肽合成减少，故这类个体由于解热镇痛药引起肝损害的可能性明显增强。
2．免疫介导的变态反应性损害：部分药物自身并不具有抗原性，但某些个体，由于代谢异常，药物的代谢产物与细胞蛋白结合，刺激机体产生抗体，后者甚至可成为机体的自身抗体，如异烟肼的抗体同时为抗线粒体M6亚组份抗体，引发免疫应答、或激发细胞免疫，释放淋巴因子，最终导致免疫性肝细胞破坏。
由遗传因素或特异质导致的代谢异常性中毒性肝损害，常无
皮疹、发热、嗜酸粒细胞增多等变态反应的临床表现。再次给药时复制出的表现出现时间也稍晚，而免疫介导的药物性肝损害表现则会迅速出现。由遗传因素或特异质诱发的药物性肝损害个体，既可以单独通过代谢异常引起的中毒性途径或免疫介导途径，也可以同时通过两条途径引起肝脏损伤。 作者单位：250012山东大学齐鲁医院上一篇:没有了下一篇:没有了热点疾病知识・生男秘诀・儿童牙齿矫正最佳时期・窦性心律・前列腺结石・正常人的心率是多少・
