血友病甲 （血友病A） 疾病

典型症状

低热 反复出血 关节畸形 呼吸道阻塞 肌肉出血 溃疡 流产 麻痹 囊肿 贫血

• 建议就诊科室：

  血液科 内科

• 易感人群：

  无特定人群

• 传染方式：

  无

• 治疗方式：

  药物治疗 对症治疗 支持性治疗

常见问诊内容

心电图 部分凝血活酶时间 出血时间 复钙时间 简易凝血活酶生成试验 凝血酶时间 凝血时间

重点检查项目

所有内源凝血系统的筛选试验均可延长，包括部分凝血活酶时间(PTT)或激活的PTT(APTT)，Biggs凝血活酶生成试验(TGT)，简易凝血活酶生成试验(sTGT)，血浆复钙时间和凝血时间(CT)，由于不同试验敏感性差别，在轻型和亚临床型病例可以正常，APTT试验也因试剂组合不同而对FⅧ：C水平存在敏感性差别，凝血酶原时间(PT)凝血酶时间(TT)均正常，出血时间(BT)一般正常，少数可轻度延长，由于硫酸钡吸附或氢氧化铝凝胶吸附的正常血浆含FⅧ：C和FⅪ：C而无FⅨ：C，因而用正常吸附血浆和血清作APTT纠正试验或者：Biggs TGT可以明确血友病甲，乙和FⅪ的缺乏，FⅧ：C的测定可用一期法或二期法，一期法需要无FⅧ基质血浆，而二期法由于操作复杂现已较少使用，FⅧ：C测定由于试剂或操作者熟练程度等原因可有较大的误差，FⅧ抗原(FⅧ：Ag)测定可测定FⅧ蛋白质，有的患者正常或轻度减少而FⅧ：C几乎测不到，说明存在功能异常的FⅧ分子，又称CRM ，有的患者FⅧ：Ag和FⅧ：C均几乎测不到，称为CRM-，FⅧ：C以正常平均水平百分比或每毫升血浆含的单位(U)表示，U等于100%，正常人平均血浆每毫升含FⅧ：C1单位，血友病患者vWF：Ag正常。 由于分子生物学技术迅速发展，虽然大多数实验室尚无条件，但在分子水平诊断血友病已成为可能，并已用于产前诊断和携带者检测，目前可使用间接基因诊断和直接基因诊断的方法，间接诊断方法多用基因连锁分析，需要有先证者，且先证者母亲为该分析位点杂合子，与血友病甲有关基因连锁的多态性遗传标志有3种：①限制性内切酶片段长度多态性(RFLP)：国内外使用的多态性位点有BcL Ⅰ，HindⅢ，XbaⅠ，BgLⅠ等，使用单一多肽位点，杂合子检出率都不到50%，因此必须联合使用多个位点才能提高检出率，国外已达到90%以上;②可变数目串联重复顺序(VNTR)由于人类基因组含一些不同核苷酸重复顺序，这些串联重复顺序拷贝数不同，也可导致DNA限制性片段长度多态性，并用于间接基因诊断，位于FⅧ基因外和基因内紧密连锁的VNTR位点 S52常用于分析，可用TapⅠ酶切和Southern印记法检出;③短重复顺序(STR)具有较高应用价值，已发现FⅧ基因内有2个STR，1个位于内含子13内，另1个位于内含子22中。 RFLP有很大实用性，也存在局限性，有时需要直接基因诊断，基因顺序直接测定可直接检测致病基因，对血友病做出最准确诊断，并对分子发病机制的研究提供依据，目前主要用变性梯度凝胶电泳(DGGE)和单链构象多态性分析(SSCP)结合顺序分析进行直接基因诊断。 根据病情，临床表现，症状，体征选择心电图，B超，X线，CT，MRI，生化等检查。

诊断鉴别

1.诊断标准 (1)临床表现：①男性患者，有或无家族史，有家族史者符合性联隐性遗传规律，女性纯合子型可发生，极少见;②关节，肌肉，深部组织出血，可自发，一般有行走过久，活动用力过强，手术(包括拔牙等小手术)史，关节反复出血引起关节畸形，深部组织反复出血引起假肿瘤(血囊肿)。 (2)实验室检查：①凝血时间(试管法)重型延长，中型可正常，轻型，亚临床型正常;②活化部分凝血活酶时间(APTT)，重型明显延长，能被正常新鲜和吸附血浆纠正，轻型稍延长或正常，亚临床型正常；③血小板计数，出血时间，血块回缩正常；④凝血酶原时间(PT)正常;⑤Ⅷ促凝活性(FⅧ：C)减少或极少；⑥血管性血友病因子抗原(vWF：Ag)正常，FⅧ：C/vWF：Ag明显降低。 (3)严重程度分型。 (4)排除FⅧ抗体所致获得性血友病甲(获得性FⅧ缺乏)。 2.产前和携带者检查 对可能是携带者的家系成员进行基因检查在遗传咨询时具有重要意义，但是，必须指出约有30%患者的突变是自身新发的而非遗传所得，重组DNA技术为产前诊断和携带状态的检查提供非常有利的手段，可进行限制性片段长度多态性(RFLP)分析的家系必须包括1个男性患者，并且其母在1个RFLP标志上是杂合的。 (1)产前诊断：①FⅧ：C和vWF测定：以往主要依靠妊娠18～21周时，通过胎儿镜取胎儿血检测其FⅧ：C和vWF水平，可是1978～1983年，在美国应用这种方法进行产前诊断只有92例，而每年估计有300个胎儿有血友病甲的危险性，这种产前诊断方法之所以不被广泛采用的原因是胎儿镜检查引起流产 者可达6%，采血失败率可达13%(12/92)，②FⅧ的RFLP：提供一种产前诊断的可靠方法，目前，有2种提取胚胎DNA的方法：对3月龄胚胎进行穿刺术取样;对8～11周的绒毛膜取样，要满足RFLP的条件，即必须有先证者，先证者的母亲必须是该酶切位点的杂合子，用PCR技术使RFLP分析大大简化，但是，有某些局限，有的家族无DNA标志可用，只能单靠FⅧ：C和vWF的检测。 (2)携带者检查：男性患者与正常女性所生儿子均为正常，所生女儿均为携带者;女性携带者与正常男性所生的儿子有50%概率为血友病患者，所生的女儿有50%概率成为致病基因携带者;女性携带者与男性患者所生的儿子有50%概率为血友病患者，所生的女儿要么是致病基因携带者，否则就是血友病患者;男性患者与女性患者所生的儿子和女儿都是患者，幸运的是这种概率极为罕见，虽然也有血友病患者与血友病携带者的女儿罹患血友病的报道，但是，女性血友病患者非常罕见，某些X染色体异常的女性患者，如Turner综合征，X杂合和其他X染色体缺乏等，也可能伴有血友病，如果携带者的正常X染色体被不成比例的抑制(非平衡X失活)，则其也可表现出血友病的症状。 判断女性致病基因携带者的方法有3种：①肯定为携带者：血友病甲患者的女儿;生育2个以上血友病患者的母亲;生育1个血友病患者的母亲，其家系中尚有1个或1个以上的血友病甲患者，②可能为携带者：某女性的母亲成员中有血友病甲患者，而她自己所生的儿子中无血友病患者，或未生儿子;血友病甲患者的姊妹和他们所生的女儿(即患者的外甥女);血友病甲患者的姨母和他们的女儿(即患者的姨表妹)，③很可能为携带者：血友病甲患者中，有近1/3为散发病例，其母亲家系中无他人患血友病甲，但是，应用现代分子生物学技术对其家系进行调查发现确有携带者，此可能是因为致病基因呈隐匿状态，也可能是因为致病基因携带者的下代男性较少，未表现出来，真正因新的基因突变引起血友病甲者为数很少。 通过综合应用PCR方法直接检测FⅧ内含子22倒位或对FVⅢ基因内的BclⅠ位点，内含子13和22中STR和FⅧ基因外的DXS52(ST14)位点的多态性进行遗传连锁分析，上海瑞金医院上海血液学研究所王学锋等对21个家系进行检测，其中可诊断率为94.7%，如结合基因测序检查，诊断率可达100%，其中应用内含子22倒位的直接诊断率为47.6%;BclⅠ位点的可诊断率为27.8%;内含子13和22中STR的可诊断率分别为28.6%和29.4%;DXS52的可诊断率为81.3%，因此，血友病甲的携带者检测和产前诊断可先进行内含子22倒位的检测，若结果为阳性即可作出诊断;若内含子22倒位的检测结果为阴性，则可利用FVⅢ基因内，外的多个位点多态性结果进行遗传连锁分析，以作出最终的诊断。 鉴别诊断 1.经典的血友病甲 需要与血管性血友病 (von Willebrand”s disease，vWD)相鉴别 vWD的发生与FVⅢ在体内的载体von Willebrand因子(vWF)缺乏有关，因此，在vWD中FⅧ的水平也下降，虽然下降的幅度在不同的患者中可能有较大的差异，在vWD的患者中，FVⅢ的合成虽然是正常的，但是，由于它的载体vWF水平下降而在体内的半衰期缩短，将vWD与血友病甲鉴别开来的其他表现有出血时间延长，vWF抗原水平下降，瑞斯托霉素诱导的血小板聚集下降等。 2.与其他造成APTT延长的遗传性凝血因子缺乏性疾病相鉴别 如凝血因子Ⅸ，Ⅺ，Ⅻ，激肽释放酶原，高分子量激肽原的缺乏等，只有因子Ⅷ缺乏和因子Ⅸ缺乏的病例表现有X连锁遗传的特点，并且也只有这两种因子缺乏会累及关节，造成残疾，血友病甲只有通过特异的检查才能与血友病乙 鉴别开来，男性或女性都可发生因子Ⅺ缺乏，而且与经典的血友病相比，出血较轻。 3.由于FⅫ，激肽释放酶原，高分子量激肽原的缺乏不会造成临床出血的表现，因此，很容易与经典的血友病相鉴别，轻型的血友病(FⅧ水平大约为正常的15%)必须考虑到有因子Ⅴ与因子Ⅷ联合缺乏的情况，虽然APTT和PT都可能有轻微的延长，但是，除非考虑到这种联合缺乏，否则常常得不到正确的诊断。 4.获得性因子Ⅷ缺乏(获得性血友病 甲)多由于血液中有抗FⅧ抗体存在所致，其出血的临床表现与血友病甲基本相同，但是，出血程度往往较重，本病可发生于以往健康者，女性(尤其妊娠期)，老年人，以及某些免疫性疾病患者，实验室检查方面，APTT和S-CT延长，且等量正常血浆不能纠正STGT或BTGT的缺乏，检测抑制物(抗FⅧ抗体)滴度增高，对鉴别更为准确，临床常用Bethesda方法检测。 血友病甲，血友病乙与因子Ⅺ缺乏和获得性血友病甲的实验室检查的特点见。 5.血友病甲导致的出血和血肿等症状在诊断未明确时还可能与其他一些疾病相混淆，如将深部血肿误认为化脓性病灶而施行切开引流;髂腰肌出血误为阑尾炎;将腹膜后血肿 误诊为阑尾脓肿 ;将血友病甲关节出血误为结核，关节炎和肉瘤 等，将血友病引起的出血或血肿误为肾肿瘤，肺部疾患，消化道溃疡，腹腔内出血当作溃疡穿孔，肠梗阻 等均有报道。