小儿低血糖 （小儿低血糖症） 疾病

小儿低血糖的发病原因

(一)发病原因

1.血浆葡萄糖与新生儿的脑发育

葡萄糖是人体能量代谢的重要环节，葡萄糖几乎是新生儿脑耗氧代谢的全部物质，成年人肝脏产生的葡萄糖60%～80%被脑利用，而新生儿80%～100%被脑利用，足月新生儿体重3.5kg时脑重量约为450g，每100g脑组织每分钟利用葡萄糖4～5mg，约为20mg/min，婴儿和儿童每分钟产生影响葡萄糖5～8mg/kg，肝脏生成葡萄糖率为每分钟5～7mg/kg，因此肝脏产生的葡萄糖全都被脑所利用，内源葡萄糖的产生与体重<40kg以内的人和脑生长呈完全的正相关，由于生后第1年脑发育最快，葡萄糖的利用率最大，于生后第1年内发生低血糖时婴儿脑损伤的程度也最严重，月龄越小婴儿低血糖的危害性也越大，对脑发育和脑功能的损害也更为重要，新生儿低血糖时由于肝糖原的储存量有限，为维持脑细胞能量而使脑组织的成分如结构蛋白质，髓鞘等物质裂解，产生氨基酸及酮体等作为脑代谢的物质，因而脑组织被损伤，新生儿脑利用酮体的能力虽然较高，但是产生酮体的量极有限，特别高胰岛素低血糖时抑制糖原和脂肪的分解，缺乏糖异生的基质，因而对脑损伤更为严重，脑细胞膜功能完全破坏致永久性脑损伤，脑灰质萎缩，脑白质髓鞘减少，脑皮质亦萎缩。

2.病因分类与特点

(1)新生儿期生糖基质不足：早产 婴和低出生体重儿低血糖发生率高的主要原因是由于肝糖原和肌糖原的储备量不足，体脂成为供应能量的主要物质，由于婴儿小，特别是早产婴和未成熟儿或胎盘营养供应受损以及糖异生所需的酶系统发育不充分等是发生低血糖的主要原因。

多数新生儿的激素水平正常，出生后胰岛素减低，胰升糖素增高，hGH及皮质醇多正常，未成熟儿以及特别是双胎小婴儿，严重呼吸窘迫综合征，妊娠毒血症母亲的婴儿等由于除肝糖原储存减少外，脂肪储存量亦少，脂肪动员生成的游离脂肪酸和酮体均低，因而易于发生低血糖，近年来已重视对于新生儿和低出生体重儿提早给予脂肪酸和脂肪食物和其他生糖前体如丙酮酸，乳酸等促进新生儿的糖异生，给这类食物可使糖异生增强血糖增高而防止空腹产生的低血糖;并防止血糖对糖异生抑制物的反应，现在主张对新生儿尽早喂食，生后4～6h即开始喂食，不能进食的静脉输入葡萄糖按每分钟5～10mg/kg的量输入，必要时可每天给可的松5mg/kg，分3次服或泼地松1～2mg/kg，1次/d，监测并维持血糖浓度，生后3～5天的正常婴儿能自然维持血糖正常。

(2)新生儿高胰岛素血症：糖尿病 母亲的婴儿可有暂时性高胰岛素血症，妊娠糖尿病的发生率约2%，此类婴儿多较大，多血质，体内储存糖原，蛋白质及脂肪充分，糖尿病母亲的新生儿出生后有高胰岛素血症同时胰升糖素的分泌减少，与正常新生儿不同，同时由于交感神经兴奋，肾上腺髓质的肾上腺素耗尽，因此内生葡萄糖的产生量减少，因而易于发生低血糖。

新生儿出生时成红细胞增多症者亦有高胰岛素血症，形体亦较大，其胰岛素分泌增高的机制还未完全明了，可能与溶血产生谷胱甘肽增多有关，因谷胱甘肽使胰岛素的二硫键破裂引起代偿性分泌过高有关。

治疗糖尿病母亲婴儿需静脉输入葡萄糖液，但高血糖又可引起胰岛素的释放导致低血糖反跳，因此输注葡萄糖需维持到高胰岛素血症消失，胰岛素降至正常水平，血糖维持在6.7～8.3mmol/L，输入葡萄糖率为每分钟6～10mg/kg，可防止发生低血糖反跳，但每个患儿的输糖量应根据个体需要进行调整，监测血糖避免发生高血糖使胰岛素分泌又增加，另外对糖尿病母亲在孕期内血糖应控制达到基本正常，可减少出生婴儿并发症的发生。

(3)婴儿和儿童的高胰岛素血症：高胰岛素血症可发生于任何年龄，新生儿期高胰岛素血症亦可以不是糖尿病母亲引起的，当临床上婴儿出现低血糖症 状时，如发作性衰弱无力，紧张不安或惊厥发作时，应采血同时测血糖和胰岛素，正常情况当血糖<2.2mmol/L(40mg/dl)时，血胰岛素浓度应<5μU/ml，而不应>10μU/ml，高胰岛素血症婴儿在低血糖时血胰岛素常>10μU/ml，如反复出现两次以上低血糖而胰岛素水平高时即可诊断为高胰岛素血症，有的婴儿或儿童较小，不进食即出现低血糖症状，总之同时有低血糖和血高胰岛素>10μU/ml时即可诊断为高胰岛素血症。

①Beckwith-Weidemann综合征：本综合征病人约50%有高胰岛素血症，特点是巨大身体和内脏，大舌，小头畸形及脐疝 ，耳郭外侧或耳垂有裂痕，脑发育落后，高胰岛素血症是由于弥漫性胰岛细胞增生或成胰岛细胞增殖症并有低血糖，有发生肝母细胞瘤 ，畸胎瘤 等的倾向。

②亮氨酸敏感性低血糖：过去诊为亮氨酸敏感性低血糖症的病人由于现代诊断技术的进步大部分确诊为β细胞增生，腺瘤或成胰岛细胞增殖症，使本症的诊断减少，这种病人可能是胰岛细胞成熟障碍综合征(islet cell dysmature syndrome)的一种变异，如病情延续到5～7岁后发生低血糖时称为亮氨酸敏感功能性高胰岛素血症，特点是食用蛋白质食物及亮氨酸后诱发低血糖发作，给予低亮氨酸食物或二氮嗪(氯甲苯噻嗪)或加用皮质激素可能控制低血糖。

(4)内分泌激素的缺乏：皮质醇和生长激素是主要拮抗胰岛素的激素，是维持血糖在体内稳定的重要因素，单纯的生长激素缺乏或全垂体功能减低者，和(或)ACTH-糖皮质激素不足，使糖原异生的酶活性和基质生成减少，糖异生障碍，空腹时出现低血糖，艾迪生病及肾上腺脑白质病等亦可有低血糖，另外，肾上腺髓质缺乏反应的人当血糖降低时，肾上腺素的分泌不增加，不能促进糖原的分解，以致血糖不能上升，常停留在低水平，胰升糖素缺乏也引起低血糖。

(5)基质的限制(substrate limited)：

①酮症性低血糖：为儿童低血糖最常见的病因，多于18个月～5岁起病，至8～9岁自然缓解，病史中有食入少或晚餐未进食，次晨睡眠难以唤醒或发生惊厥，低血糖时有酮血症及酮尿症，血胰岛素为正常低限5～10μU/ml，过夜后的基础状态是血中丙氨酸明显减低，输入丙氨酸(250mg/kg)后血糖可升高，而血乳酸和丙酮酸基本正常，输入果糖和甘油，血糖也升高，以上均说明是缺乏糖异生的基质，进食后血糖正常，其他代谢和激素均正常。

丙氨酸是惟一的生糖氨基酸，其他氨基酸经代谢后生成丙氨酸，酮症性低血糖实际是低丙氨酸血症，可能涉及蛋白质复杂代谢的某些过程，主要是肌蛋白分解代谢生成丙氨酸为糖异生的基质，在新生儿期可有暂时性低血糖史，肌肉组织减少时易发生酮症性低血糖，8～9岁后自然缓解可能因肌肉量发育增多，另外也有人认为是肾上腺素分泌紊乱的结果，但切除双侧肾上腺用糖皮质激素代替治疗的病人很少发生低血糖，对于肾上腺素缺乏是酮症性低血糖的病因还争议很大。

酮症性低血糖的治疗是给以高蛋白高糖饮食，在低血糖不发作的间期应经常测尿酮体，如出现尿酮体( )预示数小时后将有低血糖发生，给含糖饮料，不能耐受时可静注葡萄糖或服用皮质醇治疗一个疗程。

②枫糖尿症：为支链氨基酸代谢中α-酮酸氧化脱羧酶(branched-chain α-keto acid oxidativedecarboxylase)缺乏，支链氨基酸有亮氨酸，异亮氨酸，缬氨酸在血中增多，尿中排出酮酸增多，尿有类似枫糖味，患儿有呕吐，淡漠，嗜睡，肌张力高和惊厥，低血糖发生前血中亮氨酸增高。

(6)糖原贮积症：糖原贮积症中Ⅰ型，Ⅲ型，Ⅳ型和O型有低血糖发生，其中以Ⅰ型葡萄糖-6-磷酸酶缺乏较为多见。

①Ⅰ型：为葡萄糖-6-磷酸酶缺乏，是糖原分解和糖异生产生葡萄糖的最后一步所需的酶，此酶缺乏使葡萄糖生成减少，从婴儿早期即有严重的低血糖和糖代谢紊乱，出现高乳酸血症，血酮体增高，高尿酸血症 ，酸中毒和肝脏增大，治疗的改进改善了预后，为了避免低血糖的发生，尽早确诊后给予夜间胃管连续喂食，或日夜均3～4h进食一次，食物成分应以60%～70%的糖及淀粉，少食果糖及半乳糖，蛋白质12%～15%，脂肪15%～25%，夜间鼻管喂养给每天食物总热量的1/3，于8～12h连续缓慢滴入(国外有商品配方)，可改善代谢的紊乱和防止发生低血糖，最近报道用生玉米淀粉糊4～6次/d喂养治疗可改善症状，最终的治疗方法为肝移植。

②Ⅲ型：为脱支酶缺乏，使糖原分解产生葡萄糖减少，但糖异生途径正常，因此低血糖症状较轻。

③Ⅳ型：为肝磷酸化酶缺乏，可发生于糖原分解中激活磷酸化酶的任何一步，偶有低血糖发生，肝功有损害。

④O型：为糖原合成酶缺乏，肝糖原合成减少，易发生空腹低血糖和酮血症，而餐后有高血糖和尿糖，治疗为多次高蛋白饮食，能改善代谢和生长。

(7)糖异生的疾病：糖异生发生障碍可引起低血糖，常见的有：

①果糖-1,6-二磷酸醛缩酶缺乏：此酶缺乏阻断了糖异生前体转变为果糖-1,6-二磷酸，影响糖异生，可发生空腹低血糖，肝糖原储备正常时可不发生低血糖，临床与糖原贮积症Ⅰ型表现相似，治疗应禁止食用含果糖食物，并给低蛋白(12%)，正常脂肪(30%)及高糖类食物，可维持正常生长发育，必要时亦可用夜间胃内滴注食物，防止低血糖。

②丙酮酸羧化酶缺乏：此酶是作用于丙酮酸转变为乙酰乙酸的重要酶，本病特点为亚急性脑髓鞘病(subacute encephalomyelopathy)，血中乳酸，丙酮酸不能利用，在血中增高，空腹时有轻度低血糖。

③磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(phospho enol pyruvate carboxkinase，PEPCK)缺乏：此酶为糖异生的限速酶，缺乏时发生严重空腹低血糖，可发生于出生后24h，PEPCK在肝脏总的酶活性正常，但是在线粒体外的胞浆(cytosolic)部分中此酶缺乏，并认为这部分的酶活性对糖异生有重要作用，在肝肾及其他组织PEPCK缺乏时组织有广泛的脂肪浸润是由于乙酰CoA增多使脂肪合成，临床特点为严重低血糖，血中乳酸，丙酮酸均正常，有轻度代谢性酸中毒 ，确诊只有肝活检酶活性测定，临床很少能作出正确诊断，治疗为多次高糖饮食，避免较长时间空腹，有助于糖原合成，因糖原分解正常有一定代偿功能。

(8)脂肪酸氧化的缺陷：脂肪酸氧化为糖异生提供基质对血糖的作用亦很重要，如先天或药物引起脂肪酸代谢缺陷可发生空腹低血糖，各种脂肪代谢酶的先天缺乏可引起肉毒碱缺乏或脂肪酸代谢缺陷，使脂肪代谢中间停滞，不能生成酮体，出现低血糖，肝大 ，肌张力减低和惊厥等。

长链，中链或短链脂肪酸代谢中乙酰CoA脱氢酶缺乏时血浆肉毒碱亦减低，临床表现类似瑞氏综合征，严重低血糖昏迷 发作，心脏和呼吸抑制，代谢性酸中毒而无酮症，肌张力低，抽风和带有腐蚀性气味可作为诊断的线索，患儿的生存依赖于酶缺乏的严重程度，脂肪酸代谢障碍的发病率约为1∶15000，有待分子诊断方法的发展，才能使进行新生儿筛查成为可能。

(9)其他酶的缺乏及其他原因：

①半乳糖血症 ：为半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶缺乏，患儿于食乳后发生低血糖，半乳糖-1-磷酸不能利用而在体内累积，产生中毒症状，如腹泻 ，肝大，黄疸 ，酸中毒，并可引起肾和脑损伤，并抑制肝释放葡萄糖。

②果糖不耐受症：为果糖1-磷酸醛缩酶或是果糖1,6-二磷酸酶的缺陷，婴儿只食母乳，不出现症状，但在添副食时则以出现。

③其他肝脏的损害：严重的和慢性的肝脏病变(损害超过肝脏80%)可影响糖代谢，急性病毒性肝炎 ，肝硬化 ，肝脏中毒及其他肝，胆疾病皆可引起低血糖，年幼儿患瑞氏(Reye)综合征，发生脑病伴有肝脂肪变，亦可有低血糖。

④药物中毒：

A.急性酒精中毒 ，儿童很少见，多因葡萄糖利用增加，并干扰糖异生，可致低血糖。

B.柳酸盐中毒，柳酸盐使胰岛素分泌增加引起低血糖。

⑤小肠吸收减少：如慢性腹泻 ，吸收不良综合征 ，肾病的水肿 期等，均可使小肠吸收功能发生障碍，空腹不超过24h即可出现低血糖发作。

⑥难控制的低血糖发作：曾有报告2例婴儿有难控制的低血糖发作症状，低血糖发作时脑脊液中葡萄糖减低乳酸减低而血糖正常，正常脑脊液葡萄糖与血糖的比例为0.8，病人为0.2～0.4，经红细胞检查发现红细胞葡萄糖转运蛋白有缺陷，提示脑脊液葡萄糖转运可能有同样缺陷，有待进一步证明。

(二)发病机制

1.基质，能量和激素对血糖稳定的机制 胎儿血葡萄糖浓度虽和母亲血糖相似(相当于母血的80%)，但二者血糖调节的机制却不完全相同，胎儿血糖不是依赖激素的调节，母亲血糖急剧的降低或升高，都不发生胎儿激素分泌的变化，但胎儿在长期高血糖环境中时胰岛素分泌增多使血糖下降，反之在母亲慢性饥饿处于血糖偏低的状态时，胎儿胰岛素分泌减少和胰升糖素增多，胎儿对血糖变化的迟缓反应是与胎儿体内激素受体产生的cAMP和酶系统不成熟有关，有的迟缓反应可延长至新生儿期。

胎儿出生离开母体后，母血中葡萄糖停止供应，出生后需动员新生儿自身内在的葡萄糖，这种变化需要有激素，激素受体和关键酶活性的变化，以及有适当的合成葡萄糖的基质，新生儿出生后数小时内胰升糖素分泌急剧增高达5倍，同时胰岛素下降至正常基础值范围，此时儿茶酚胺刺激胰升糖素和GH分泌，抑制胰岛素分泌，三者相互关联，因此，正常新生儿出生后血中激素是高肾上腺素，高胰升糖素和高生长激素及低胰岛素状态，并有皮质醇增高，这些激素使糖原分解，产生葡萄糖，脂肪分解产生脂肪酸，酮体和甘油，肌蛋白分解产生丙氨酸，提供糖异生的基质生成葡萄糖，激素的变化使出生后血糖暂时的下降后能迅速上升而血糖稳定，但新生儿肝脏糖原储备有限，占新生儿生后数小时内生葡萄糖的10%，很快被耗尽，由于丙氨酸经糖异生产生葡萄糖，脂肪分解的酮体亦可被脑利用。

出生后激素的变化是由于生后激素受体的变化而产生的，生后胰岛素受体下降而胰升糖素受体剧增，同时产生葡萄糖的关键酶如磷酸化酶和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(phospho enol pyruvate carboxykinase，PEPCK)出生后活性大增，后者为糖异生的限速酶，这些变化是使新生儿血糖能迅速恢复正常的关键。

1岁以上婴儿血糖的调节和成人相同，体重10kg婴儿肝糖原储存量为20～25g，可以供给每分钟4～6mg/kg的葡萄糖达6～12h，肝糖异生也活跃，但是糖异生的基质主要是来源于肌蛋白产生的丙氨酸，婴儿及儿童的肌肉组织相对比成人少，因此由糖异生产生葡萄糖的能力亦有限，特别是有氨基酸代谢障碍时，只有脂肪代谢产生酮体，因此极容易发生酮症。

(1)激素对血糖稳定的调节：

①胰岛素：胰岛素是体内惟一降低血糖的激素，其作用为刺激葡萄糖的利用和抑制葡萄糖的产生，胰岛素抑制肝糖原的分解和刺激肝糖原的生成是降低血糖的主要机制，同时增加末梢组织主要是肌肉摄取葡萄糖合成肌糖原;促使脂肪组织合成脂肪，葡萄糖的利用增加，使血糖降低;胰岛素还促进蛋白质的合成，胰岛素对于糖异生，脂肪分解和酮体的产生都有较强的抑制作用。

②升高血糖的激素：有数种激素促进血糖的升高，防止在空腹状态时发生低血糖而维持血糖的稳定，这些激素有胰升糖素，肾上腺素，生长激素和皮质醇，统称为反调节激素。

A.胰升糖素对低血糖最敏感，抑制肝脏和组织摄取葡萄糖和促进糖原分解，增加糖异生和抑制葡萄糖的酵解使血糖增高。

B.肾上腺素，儿茶酚胺刺激糖原分解，脂肪分解和增加糖异生，肾上腺素还刺激胰升糖素和GH的分泌增加，增强生糖作用。

C.生长激素对糖代谢的作用较复杂，hGH急性分泌时有类胰岛素作用，降低血糖，持久分泌增多引起高血糖和促进糖异生的作用。

D.皮质醇增加糖异生，脂肪分解产生酮体和蛋白质分解，提供糖异生的底物，皮质醇可使胰岛素的敏感性降低，有直接拮抗胰岛素的作用。

(2)综合反调节激素升高血糖的作用机制：

①激活糖原分解和糖异生酶活性的为胰升糖素和肾上腺素。

②增加糖异生的酶活性有胰升糖素和皮质醇。

③抑制末梢摄取葡萄糖的有肾上腺素，生长激素和皮质醇。

④使肌蛋白分解提供糖异生的氨基酸为皮质醇。

⑤所有反调节激素均有激活脂肪分解产生甘油以供糖异生和脂肪酸产生酮体。

反调节激素的作用之间的相互作用是有先后的不同，肾上腺素和胰升糖素作用快，肾上腺素和胰升糖素之间对葡萄糖的代谢有相互代偿的作用，生长激素和皮质醇之间亦有部分相互代偿的作用，多种反调节激素缺乏如全垂体功能减低时发生的低血糖严重并出现时间亦早，关于糖原分解和糖异生的代谢步骤和关键性酶。

2.肝脏对糖代谢的调节 肝脏在激素的作用下影响糖代谢酶的活性，肝糖代谢酶受以上各激素的激活或抑制而影响血糖的水平，但原发性肝脏代谢酶的缺陷如糖原贮积症的一些酶缺乏也是产生低血糖的原因。