卵巢性不孕 （Ovarian infertility） 疾病

卵巢性不孕的治疗内容

治疗方式：

药物治疗 手术治疗

治疗内容：

1.无排卵的药物治疗 卵巢激素类药物： ①雌激素：用以诱发排卵和改善宫颈黏液质量。方法有单纯雌激素周期治疗和雌-孕激素联合的人工周期治疗。 炔雌醇(乙炔雌二醇ethinyl estrodiol，EE)，0.05mg，每晚1次，20天为1个周期。连续3～6个周期，停药后排卵，妊娠率为18%。 不良反应为胃肠道反应，不增加多胎率。B超证实卵泡成熟、宫颈黏液评分高，仅为轻度排卵障碍可以用大量雌激素(常用苯甲雌二醇、结合雌激素等)模拟雌激素生理峰值，停药36h后产生LH峰值，促使排卵。已烯雌酚由于孕期使用影响胎儿发育，使用减少。 排卵前给予少量雌激素可以改善宫颈黏液，提高妊娠率，用法：炔雌醇0.025mg/d，自月经第5天起连续7～9天。 ②孕激素：在月经周期后半期使用孕激素或雌-孕激素联合治疗，可以改善卵巢功能，促使下一周期排卵。 用法：黄体酮20mg肌注，1次/d，用5或10天;可以用黄体酮栓，25mg/栓，阴道栓塞，2次/d，用10天。雌激素水平低下者，在用药期内加服炔雌醇0.025～0.05mg/d。鉴于黄体酮有促进LH分泌作用，对于卵泡发育正常而不排卵者，可以在月经周期第25天仍无排卵时肌注黄体酮25mg，诱发排卵。 ③雌-孕激素周期治疗：有复合法和序贯法两种，两种方法均模拟月经生理周期，使垂体休息，调节下丘脑-垂体功能，停药后卵巢功能反跳，使下次周期排卵。前者使用雌-孕激素的联合治疗如口服避孕药，后者先用雌激素了，后半周期时加用孕激素。 ④非固醇类雌激素类似药物的治疗： A.克罗米酚(clomiphene citrate，CC)：又称氯米酚、氯蔗酚胺、生育丸、舒经酚等，是简单安全、有效的一种诱发排卵药物。 用药指征：患者应有正常雌激素水平，经黄体酮试验能产生撤药性阴道流血;下丘脑-垂体-卵巢轴完整，对雌二醇能产生雌激素正反馈作用，血清催乳素值正常。上述两个条件必须兼备。 治疗对象：多囊卵巢综合征过去方法为行卵巢楔形切除，现在可以用氯米酚(克罗米酚)治疗;继发性的低或正常促性腺激素性闭经，如紧张性闭经(又称下丘脑性闭经)，用避孕药后闭经等;溢乳闭经用溴隐亭无效时，可加用氯米酚(克罗米酚);无排卵性功血特别是青春期无排卵性功血;黄体功能不足。 用药方法：第1疗程从小剂量开始，于月经周期的第5天起，50mg/d，连续5天。可连用3～6个月，75%患者在用药后的3～4月内妊娠。也可先用25mg/d，连续5天，连用3个月无效后再增加剂量和延长用药的时间。也可用50mg，2次/d，连用5～10天等。在1～2周期无效时，可以加至100mg/d，共5天。每天最大剂量国外为200～250mg/d，国内为150mg/d。如果为闭经患者，先用黄体酮产生撤药性阴道出血，随后在出血第5天开始用氯米酚(克罗米酚)。具体方法应耐心摸索有效剂量进行个体化治疗十分重要，停药后5～10天内为易孕期。为了提高排卵率和妊娠率，可和其他药物联合应用。 氯米酚(克罗米酚)和其他药合用治疗不同情况的无排卵。 氯米酚(克罗米酚)+绒促性素(HCG)：本方法适宜于单用克罗米酚后卵泡发育良好，但不能自发排卵者。方法：月经周期的第5天起，50mg/d，连续5天，停用克罗米酚后第4天起，通过宫颈黏液评分和B超观察，待卵泡成熟时即用绒促性素(HCG) 10000U，共2天，第3天再用5000U。绒促性素(HCG)能促发排卵和维持黄体功能，加用绒促性素(HCG)后排卵疗效提高50%。 氯米酚(克罗米酚)+雌激素：适用于单用氯米酚(克罗米酚)后宫颈黏液少而稠者。方法：在月经周期的第5天起加服炔雌醇(乙炔雌二醇)0.025～0.05mg/d，连用7～9天，雌激素可改善宫颈黏液，增加受孕机会，但总体疗效并不理想。 氯米酚(克罗米酚)+皮质激素：来自卵巢或肾上腺的过量雄激素，是造成不排卵的重要原因之一，因此对高雄激素症患者(多毛、粉刺、阴蒂肥大，多囊卵巢综合征等)，可于月经周期第5～14天每天用地塞米松0.5mg;或自月经周期第5天起先用泼尼松5mg/d，共5天，然后才用氯米酚(克罗米酚)。也有合并用药者，在月经周期第2天开始用泼尼松5mg/d，共10天，周期第5天起用氯米酚(克罗米酚)，妊娠率可达60%。 氯米酚(克罗米酚)+尿促性素(HMG)-绒促性素(HCG)：具体方法：月经周期的第5天起，氯米酚(克罗米酚)50mg/d，共5天，或100mg/d，共7天，然后尿促性素(HMG)每天肌内注射1～2支(每支含FSH及LH各75U)，待卵泡成熟后再用绒促性素(HCG)诱发排卵。此方法排卵率达98%，妊娠率为30%。此法克服了单用尿促性素(HMG)-绒促性素(HCG)诱发排卵引起的卵巢增大，卵巢过度刺激综合征等副作用，也降低了昂贵的尿促性素(HMG)用量。 氯米酚(克罗米酚)+溴隐亭：适用于高催乳素血症引起的无排卵患者。经溴隐亭治疗仍不排卵者。对于催乳素正常而不排卵的患者，在用氯米酚(克罗米酚)无效时可以用联合治疗，排卵率可达61%。 B.他莫昔芬：促排卵效果与氯米酚(克罗米酚)相似，有较强的抗雌激素作用，直接作用于垂体和卵泡，诱发排卵。 适用对象：月经稀发的无排卵患者和对氯米酚(克罗米酚)无反应的患者。可用于黄体功能不足患者。 方法：月经周期第5天给予19mg，2次/d，5天为1个疗程，连续用6个月。 治疗效果：排卵率为60%～80%，妊娠率为10%～56%，不增加流产率。 副作用：月经量减少，粉刺、体重增加、头痛头昏、潮热等。 C.促性腺激素：垂体促性腺激素(gonadoptropin，Gn)分泌不足时，不能使卵泡成熟排卵，或使用氯米酚(克罗米酚)不能促使垂体增加分泌促性腺激素而达到排卵时，需要使用外源性促性腺激素刺激卵泡生长直至排卵。 天然促性腺素(Gn)包括促卵泡素(FSH)和促黄体素(LH)，是由腺垂体所分泌，支配卵泡发育成熟和排卵。目前已有商用制品尿促性素(HMG)和绒促性素(HCG)代替相应的FSH和LH，有效地调控卵巢的内分泌和生殖功能，再配以快速、可靠的激素测定方法和观察卵泡的超声显像方法，使促性腺激素成分有效的治疗无排卵性不孕症的主要制剂。 D.人绝经后促性腺激素：人绝经后促性腺激素尿促性素(human menopausal gonadoptropin，HMG)自绝经后妇女尿中提取。国外商品名为Pergonal或Metrodin，国内商品名为高孕乐。国内外尿促性素(HMG)制剂每支都含FSH∶LH=75U∶75U。尿促性素(HMG)和绒促性素(HCG)两者联合使用的称为尿促性素(HMG)-绒促性素(HCG)疗法，与雌-孕激素联合治疗相比，不仅可以诱发月经，重要的是可促使排卵和妊娠。 适应证：由于促性腺激素起一种替代性治疗作用，适用于缺乏促性腺激素，而靶器官-性腺反应正常的病人，此类药物价格昂贵，应严格选择病例。主要用于下述3类病例。下丘脑-垂体功能衰竭时的替代性治疗，患者血清FSH、LH、E2均低于正常，而PRL值正常。包括Sheehan综合征，垂体瘤手术后和(或)放射治疗垂体部位后，空蝶鞍综合征。下丘脑-垂体功能不全时的刺激性治疗，即血清FSH、LH、PRL、E2值正常，但不排卵，常为Ⅰ度闭经。如多囊卵巢综合征：FSH∶LH=1∶2，LH较多，可以用尿促性素(HMG)。为体外授精-胚胎移植或其他配子移植术准备。血清促性腺激素正常，性腺轴调节和反馈功能正常，用尿促性素(HMG)是想获得较多成熟卵泡，提高妊娠率。 禁忌证：部分闭经和不排卵患者不宜用促性腺激素治疗，如卵巢早衰、高促乳素血症、伴有卵巢肿瘤者。卵巢对促性腺激素抵抗综合征，部分学者认为可以先用雌激素或GnRH激动剂抑制促性腺激素，再用尿促性素(HMG)-GnRH治疗，偶有成功受孕的病例。 由于目前我国多采用尿促性素(HMG)-绒促性素(HCG)序贯疗法。方法：自月经周期第5～6天起用药，开始时尿促性素(HMG) 1支/d，一周后若宫颈黏液评分和B超显示卵泡大小无反应，则改为2支/d，如1周后无效再增为3支/d直至颈黏液评分≥8分和B超显示最大卵泡直径≥18mm时，表示卵泡成熟为止，再改肌注绒促性素(HCG )10000U，共2天，第3天剂量改为5000U。亦有主张第1天用绒促性素(HCG )10000U，第2天用5000U，以诱发排卵和改善黄体功能。如3周后尿促性素(HMG)总量已达42支，卵巢仍无反应，表示卵巢中缺乏卵泡或卵巢对促性腺激素不反应，无需用药。 治疗效果：国内报道排卵率为99%，妊娠率为50%。 并发症：①卵巢过度刺激综合征;②多胎妊娠。 E.绒毛膜促性腺激素：绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadoptropin，HCG)从孕妇尿液中提取的促性腺激素，疗效可靠。 制剂剂量：每支有500U、1000U、2000U、3000U、5000U、10000U多种。一般认为诱发排卵最低有效剂量为3000U，绒促性素(HCG)3000～5000U诱发排卵后黄体功能不足的发生率达80%，绒促性素(HCG) 10000U既可以诱发排卵，又可以保持黄体功能。国内常用剂量为第1天用绒促性素(HCG )10000U，第2天，绒促性素(HCG )5000U，共15000U，可以诱发排卵，又可以保持黄体功能，可以减少流产率。 时机：国内多采用宫颈黏液评分≥8分和B超观察卵泡成熟即直径≥18mm时，作为诱发排卵的指征，效果良好。 单独使用：适用于垂体-卵巢功能失调、多囊卵巢综合征、或高促乳素血症溴隐亭治疗后有月经而无排卵者。卵泡接近成熟时，给予绒促性素(HCG)3000～5000U，每天肌注1次，连用2～3天。 联合运用：尿促性素(HMG)-绒促性素(HCG)联合治疗，先用尿促性素(HMG)促使卵泡成熟，继而用绒促性素(HCG)诱发排卵;氯米芬(克罗米酚)-绒促性素(HCG)联合，在估计卵泡成熟后加用绒促性素(HCG)，模拟LH峰以诱发排卵，用绒促性素(HCG)5000～10000U，1次肌注，也可以2～3天用药;氯米芬(克罗米酚)-尿促性素(HMG)-绒促性素(HCG)联合，自月经周期第5天起用氯米芬(克罗米酚)50～100mg/d，而后相继用尿促性素(HMG)和绒促性素(HCG)，此方法优点为节省1/3～1/2的尿促性素(HMG)的用量。 F.促性腺激素释放激素：促性腺激素释放激素(gonadoptropin releasing hormone，GnRH)以前称黄体生成激素释放激素(LHRH或LRH)近几年又有了长效和强效Gn-RH-激动剂(GnRH-agonist，GnRH-a)提供临床应用。 主要用于下丘脑性无排卵或闭经。这类病例的特点是：闭经或无排卵1年以上;孕激素试验阴性;第二性征正常或略差;PRL值正常，FSH、LH值低或正常低限水平;对氯米芬(克罗米酚)试验(100～150mg/d，共5天)无反应;垂体兴奋试验阳性。 此外GnRH亦用于治疗多囊卵巢综合征、Kallman综合征、精神性厌食症等。 用药方法：单次非脉冲式和脉冲式。 单次非脉冲式：对卵泡能自然成熟或用尿促性素(HMG)后卵泡成熟的病例，用GnRH 50～100μg肌注或静脉注射，诱发LH峰和排卵。 脉冲式：现多用微型泵、静脉注射或皮下注射，脉冲频率以60～120min为宜，每次脉冲用药量3.4～20μg，用药后周期排卵率为85%～100%，妊娠率为33%～80%。 注意事项：①微泵导管埋置时间长，应严格局部消毒，预防感染;②注意调节微泵功能，控制间隔时间和用药量;③测定FSH、LH、E2，了解患者情况，调整用药;④监测卵泡发育，用HCG诱导排卵，指导性交或进行人工授精;⑤了解排卵和黄体功能。 G.溴隐亭：溴隐亭(bromocriptine，BC或CB154)，商品名为排卵得(parlodel)，为部分合成的麦角生物碱，主要作用是抑制促乳素分泌，高促乳素血症是引起性腺功能低下的常见原因，在女性内分泌性不孕的20%。 治疗指征：高促乳素血症伴不孕症，垂体瘤或垂体瘤术后仍有高促乳素血症伴泌乳，伴乳房肿大、囊肿或脓肿形成。 剂量和用法：溴隐亭2.5mg/片。溴隐亭开始用量为1.25mg，2次/d，饭后服用，无负反应1周后改为2.5mg，2次/d，连续使用。治疗后出现月经、基础体温双相、PRL值下降至正常为有效。 治疗效果：用药2个月有80%泌乳停止。70%～90%恢复排卵，受孕率达70%～80%。 副作用：少数患者出现乏力、头昏、恶心、呕吐等，停药1周后自行消失。 H.糖皮质激素：在妇产科主要用于替代治疗，或者用于高雄激素血症等。 高雄激素血症：治疗前先作地塞米松试验2～4mg/d，用3～4天，用药后血清睾酮值恢复正常。 高雄激素性不孕：在氯米芬(克罗米酚)等诱导排卵无效时，加用地塞米松0.5mg，1次/d，连续使用。 2.无排卵的手术治疗 (1)卵巢楔形切除术：行卵巢楔形切除术后，85%患者月经变规则，妊娠率为63%，多毛消退率为16%。 适应证：有适当的雌激素水平，用孕激素治疗后有撤药性阴道出血;药物治疗无效;无其他不孕原因，迫切要求生育者。 (2)经蝶窦显微手术：经蝶窦显微手术(transphenoidal surgery，TSS)是神经外科的一种重要手术，手术范围小，避免开颅，不引起术后脑萎缩和损伤视神经。手术安全，瘢痕小，死亡率低，小于0.27%。 适应证：各种分泌性微腺瘤，鞍内型或轻度向上生长，伴轻度视交叉障碍;大型PRL、GH腺瘤，用溴隐亭治疗后腺瘤萎缩至鞍内;无分泌型腺瘤，向鞍上生长;垂体卒中但无皮内血肿或蛛网膜下腔出血;视交叉前固定;老年或体弱不能耐受开颅手术。 一、纳米级生物泵人工卵巢技术 通过高科技纳米技术，激活下丘脑—垂体细胞壁生物泵，借助“钙泵”与人体激素的内在关系，有机调节垂体正常释放LH与FSH，使雌激素对下丘脑的正负反馈恢复正常，以达到机体的内环境平衡，改善下丘脑—垂体—卵巢轴异常情况，恢复卵泡正常发育，促进卵巢排卵，恢复人体正常生育功能。 二、克罗米芬诱发排卵的疗效 应用克罗米芬已观察到排卵，并在排卵期有性生活，但连用3～4周期仍未见受孕，应考虑暂停用药，寻找其他不孕原因，如子宫颈因素、免疫因素等。有学者提出，在连用2个周期克罗米芬而未受孕者，可在周期第10～16日(排卵期)加用小剂量雌激素，即每日口服己烯雌酚0.25mg，以增加子宫颈粘液分泌量和改进精子的粘液穿透力，可能提高疗效。 克罗米芬治疗后发生多胎妊娠者约占4%～9%，特别在多囊卵巢综合征用药后较常见，以双胎居多。用克罗米芬后发生流产者约占15%～20%，用药后胎儿先天性畸形约占5%，与因不孕症而用其他方法治疗者无明显差别。 三、腹腔镜卵巢囊肿切除术 利用这种方法剥除卵巢囊肿，仅需在腹壁做1-2个5毫米切口、2个10毫米切口即可完成手术。手术后恢复快，一般术后3天即可出院。腹腔镜手术创伤小、痛苦小、出血少、恢复快、住院时间短、并发症少，又因术后腹壁切口瘢痕小，而深受妇女欢迎。 四、具体的疾病治疗 (1)先天性异常：有性腺发育不全(Turner)综合征、47，XXX综合征、真性两性畸形、睾丸女性化，以上均不是不孕症治疗的范畴。 (2)多囊卵巢综合征：治疗上首选应是克罗米芬，其次是卵巢楔形切除和卵巢切开，穿刺囊肿等疗法，也能收到良好的效果。 (3)卵巢炎：可分结核性与非实质性的卵巢实质炎、周围炎。对于炎症应以抗炎治疗为主;对周围有纤维粘连者，可考虑剖腹手术或腹腔镜下行粘连分解术;结核者可行抗结核治疗。 (4)卵巢位置异常：卵巢下垂，使输卵管伞端与卵巢解剖位置改变，于是影响卵子进入输卵管。可考虑作卵巢固有韧带缩短术，将卵巢系膜缩短或固定于子宫后壁。粘连性的子宫位置异常多由炎症、子宫内膜异位所致，而这些均可引起不孕。可考虑手术或腹腔镜下分解粘连术。 (5)卵巢肿瘤：卵巢囊肿有时与不孕有关，分泌雌激素过多的多发性卵泡囊肿，可引起持续性无排卵。 (6)卵巢子宫内膜异位：在子宫内膜异位所致的不孕中，以病灶侵犯卵巢者为最多。 (7)卵巢性闭经：卵巢性闭经的患者，经促性腺激素治疗后，可能有无效和有效的两类。

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