库欣综合征 （皮质醇增多症，柯兴综合征，Cushing Syndrome CS hvpercortisolism） 疾病

典型症状

背痛 瘀斑 躁狂 重度肥胖 注意力不集中 满月脸 多血质 闭经 低血钾 脱发

• 建议就诊科室：

  内分泌科 内科

• 易感人群：

  无特定人群

• 传染方式：

  无

• 治疗方式：

  药物治疗 支持性治疗

常见问诊内容

垂体后叶素 雌激素 地塞米松抑制试验 尿游离皮质醇 精氨酸 血压 CT检查

重点检查项目

1.糖皮质激素增高，昼夜的分泌节律消失。 (1)尿中17-羟皮质类固醇(17-OH)增高，大于20mg/24h，如超过25mg/24h，则诊断意义更大。 (2)尿中游离皮质醇(F)增高，超过110µg/24h，由于尿中F反映24h的皮质醇水平，受其他因素影响比血中皮质醇小，故诊断价值较高。 (3)血浆中皮质醇的基础值(早晨8时)增高，昼夜节律消失，正常人血浆中皮质醇的分泌有昼夜节律，一般早上8时分泌最高，下午4时为8时的一半，夜间12时为下午4时的一半，而库欣病患者下午4时与夜间12时的分泌量不减少，甚至更高，正常的昼夜分泌节律消失，当然在测定血中皮质醇时，要排除时差等因素对昼夜节律的影响，防止假库欣病。 2.血浆中的ACTH测定 可鉴别ACTH依赖型库欣病与非ACTH依赖型库欣病，ACTH也有昼夜分泌节律，早上8时最高(空腹基础值10～100pg/ml)，晚上最低;库欣病病人ACTH的昼夜节律消失，肾上腺增生和异位ACTH综合征时，血浆中的ACTH测定值高于正常，特别是后者更加明显，通常大于200pg/ml;而肾上腺腺瘤或腺癌，由于自主地分泌皮质醇，对垂体的ACTH有明显的反馈抑制，其血浆中ACTH的测定值低于正常，ACTH测定值有时不太稳定，因ACTH为脉冲式分泌，血浆浓度变化大，且易受温度影响而被肽酶破坏，并易吸附在玻璃管壁上，所以要用带有肝素的塑料管收集血标本，低温送至实验室，还必须尽快分离血浆，冻存待测或尽早测定，ACTH增高有临床意义，ACTH低时则要排除操作时的影响因素。 3.小剂量地塞米松抑制试验 (1)午夜1mg法地塞米松抑制试验：午夜1次口服地塞米松1mg，次晨8时测血中的游离皮质醇(F)，如比对照日下降50%，称可以抑制;不能抑制的，库欣综合征可能性较大，此法能鉴别出大部分的“库欣”与“非库欣”，而且方法简便，常被作为库欣综合征的筛选试验;假阳性反应可见于那些服过苯妥英钠，苯巴比妥，利福平等加速地塞米松代谢药物的病人，那些接受雌激素 治疗或他莫昔芬(tamoxifen，可增加皮质醇结合蛋白)等的病人，以及患有内源性压抑的病人，因为存在假阳性，也有的医院做午夜1.5mg地塞米松抑制试验。 (2)2mg地塞米松2天法抑制试验(Liddle试验)：连续2天口服地塞米松0.5mg，每6小时1次或0.75mg，每8小时1次，每天分别测服药后的血中游离皮质醇(F)与24h尿中的F，如果服药后血中的F，24h尿中的F比服药前降低50%以上，称可以抑制，则排除“库欣”的诊断;反之，可确诊为库欣综合征，再进一步做库欣的病因鉴别诊断，Liddle试验也存在15%～20%的假阳性反应，必须与24h尿中的F等结合在一起分析，以提高诊断的准确率。 4.大剂量地塞米松抑制试验(DST) (1)8mg地塞米松2天法：连续2天服用地塞米松(2mg，每6小时1次)，服药后的血中F和24h尿中的F与对照天相比下降50%.以上，为可以抑制，为增生型库欣，反之为不抑制，考虑为肾上腺皮质腺瘤或腺癌，异位ACTH综合征和某些结节性增生患者，可结合其他化验，试验，进一步鉴别。 (2)过夜8mg地塞米松抑制试验(DST)法：过夜8mg法为简化的大剂量DST，对库欣病的诊断敏感性为88%，而特异性略低，约60%，如果在服药前的8：00，8：30，9：00和服地塞米松后次晨7：00，8：00，9：00及10：00取血测ACTH及皮质醇，可改良过夜8mg DST，使敏感性提高。 5.CRH兴奋试验 对用大剂量8mg DST不能鉴别的病人，可做CRH兴奋试验。 方法：用皮下埋管法开放静脉，先取血测ACTH作对照，然后注射CRH 1µg/kg或100µg/次，分别于注射前15min，注射后0，15，30，60min采血，测ACTH，结果如图1，腺瘤病人由于能自主分泌大量的血中F，反馈抑制垂体，故测定基础值低于正常人，注射CRH后无明显兴奋，即没有高峰，异位ACTH综合征时，血中ACTH不受CRH影响，故ACTH测定基础值很高，也没有兴奋高峰，而肾上腺皮质增生的病人，不论是垂体微腺瘤引起双侧肾上腺弥漫性增生，还是结节性增生，其基础ACTH都较高，且能被CRH兴奋，注射CRH后ACTH有高峰值。 Kay等总结CRH兴奋试验的结果后提出：峰值比基值升高的百分率：ACTH>50%，血中的F>20%为阳性反应，提示垂体性库欣病，而ACTH升高<50%，血中F<20%为阴性反应，提示异位ACTH综合征，或肾上腺源性库欣综合征，但实践证实，肾上腺增生病时CRH试验存在10%的假阴性，目前有人提出联合运用精氨酸 加压素(AVP)做CRH试验，我院曾用神经垂体后叶素 (神经垂体素)替代AVP与CRH联合运用，做兴奋试验，发现于垂体性库欣(不论是双肾上腺弥漫性增生还是结节性增生)时，注射神经垂体后叶素与CRH后，ACTH都能升高，升高的绝对值超过20pg/ml，其血中F的升高绝对值超过7µg/dl，而肾上腺源性库欣(如肾上腺腺瘤)时.ACTH的增加值小于20pg/ml，血中F的增加值小于7/µg/dl。 6.其他试验 (1)美替拉酮(甲吡酮，化学名双吡啶异丙酮，Su4885，mitopirone，metyrapone)试验： 该药可抑制肾上腺皮质激素合成中所需的11-β-羟化酶，使11-脱氧皮质醇等中间产物增多，而皮质醇和皮质酮的合成减少，尿中17-生酮类固醇(17-KGS)或17-OHCS的排量显著增加。 方法： 口服法：美替拉酮2～3g/d，分4～6次口服，连服1～2天。 静脉滴注法：美替拉酮30mg/kg或1.5～2.0g加入500ml生理盐水中，4h滴完。 凡垂体-肾上腺皮质功能正常者，试验后24h尿中的17-KGS或17-OHCS比基值增高2倍以上，皮质增生的结果同上，而皮质肿瘤者分泌呈自主性，除少数腺瘤外，一般无反应，异源ACTH综合征者部分可增高。 (2)米非司酮(商品名：息隐，Ru486，mifepristone)兴奋试验：Ru486能竞争性地抑制糖皮质激素与其受体结合，与糖皮质激素受体的亲和力为地塞米松的3倍，故可阻断糖皮质激素对下丘脑-垂体的负反馈作用，使HPA系统兴奋。 其作用机制如下： ①正常的血中游离皮质醇(F)对中枢ACTH的反馈抑制机制，正常的糖皮质激素受体由3部分组成，即激素结合部位，DNA结合部位及抗原部位，在一般情况下，DNA结合部位被两个热休克蛋白HSP90封闭，当血中F与垂体ACTH细胞的糖皮质激素受体(胞浆受体)的激素结合部位结合后，能使封闭DNA结合部位的热休克蛋白(HSP90)脱落，使其DNA结合部位的位点暴露，进而使其能与细胞核中的DNA模板结合，兴奋转录合成一些抑制性的“酶”，抑制调控ACTH的转录与合成。 ②米非司酮(Ru486)的作用机制，在正常人中，当一定量的Ru486竞争性地与受体的激素结合位点结合以后，不能使封闭DNA结合位点的热休克蛋白(HSP90)脱落，结果使其无法与细胞核中的DNA模板结合，转录合成的抑制性的“酶”就大大减少，使抑制调控ACTH合成的作用大大减弱，血中的ACTH就升高，F也相应的升高。 一日法的Ru486试验，即正常人用4mg/kgRu486，能使服药后的ACTH及皮质醇，比服药前对照天的基础值升高超过30%，库欣综合征患者，由于血中皮质醇增多，4mg/kg的Ru486不能完全竞争性地抑制皮质醇与其受体的结合，故反馈抑制的减弱幅度小，因而服药后ACTH及皮质醇(血，尿中的F)的值与服药前对照的基础值相比，不增高或升高<30%，称不能被兴奋，故该试验能鉴别“库欣”与“非库欣”。 也有人用日服5mg/kg的Ru486做试验，或3天法的Ru486试验，做库欣综合征的病因鉴别诊断，肾上腺增生患者的ACTH与皮质醇能被大剂量的Ru486(5mg/kg)兴奋而增高，而肾上腺腺瘤者无反应。 (3)静脉法地塞米松抑制试验： ①鉴别库欣和肥胖，给地塞米松5µg/(kg·h)，从上午10时到下午3时，共静脉滴注5h，单纯性肥胖病人晚上7时血中的F就被抑制得很低，低于1.4µg/L，次晨8时的血中F仍受抑制，而库欣综合征病人的血中F在晚上7时不能被抑制到2.5µg/L，次晨8时的血中F要超过5µg/L。 ②用于库欣综合征的鉴别诊断，用1mg/h的地塞米松连续静脉滴注，从上午11时到下午3时，持续滴注4h;正常人或单纯性肥胖者的血中F都能很快被抑制到低于3µg/dl，并保持抑制到次晨9时，而库欣综合征病人血中的F可下降到超过基础值的50%，但却很快出现“脱逸”现象，次晨9时的血中F值超过10g/dl，异位ACTH综合征及肾上腺自主分泌性腺瘤患者，在静脉法地塞米松抑制试验中不被抑制，到目前为止的研究，尚未能把轻度(或早期)库欣与肥胖压抑患者(假库欣)鉴别出来，也未能证明该试验方法是否比传统的，既简单又廉价的午夜1mg法地塞米松抑制试验更有诊断价值。 1.X线检查 (1)蝶鞍平片法或分层摄片法：由于库欣病患者的垂体肿瘤较小，平片法结果大多阴性，用蝶鞍分层片法部分病人仅有轻度的异常改变，且敏感度差，准确性不大，但如发现蝶鞍增大，有助于垂体瘤的诊断。 (2)肾上腺X线法：对肾上腺占位性病变的定位有帮助，但不能鉴别结节性增生与腺瘤。 2.CT检查 由于CT扫描的每1层约10mm，对于直径>10mm的垂体腺瘤，CT的分辨率良好，但对直径<10mm的垂体微腺瘤，CT有可能遗漏，阳性率可达60%，所以CT，未发现垂体瘤者，不能排除微腺瘤的可能。 对肾上腺增生与腺瘤的检查，CT的作用大，分辨率好，因为肾上腺腺瘤的直径往往>2cm。 注意：CT检查，要注射造影剂，为了防止变态反应，一般都给予10mg地塞米松;CT检查要安排在大剂量的地塞米松抑制试验以后，否则要间隔7天以上再做大剂量的地塞米松抑制试验。 3.磁共振(MRI)检查 对库欣病，MRI是首选方法，与CT相比可较好地分辨下丘脑垂体及鞍旁结构(海绵窦，垂体柄和视交叉)，但对直径<5mm的肿瘤，分辨率仍仅为50%。 4.B超 对肾上腺增生与腺瘤好，属无创伤检查，方便，价廉，较准确，常用来与MRI，CT一起作库欣综合征的定位诊断。 5.其他 (1)131Ⅰ-α-碘化胆固醇肾上腺扫描：能显示肾上腺腺瘤的部位和功能;腺瘤侧浓集，对侧往往不显影，图像不如CT清晰。 (2)岩下窦ACTH测定(IPSS)：做选择性静脉取血，测ACTH，若病人经生化检查为库欣病，而CT等扫描为阴性，可做此检查。

诊断鉴别

诊断 皮质醇症的诊断分三个方面：确定疾病诊断，病因诊断和定位诊断。 ㈠确定疾病诊断 主要依典型的临床症状和体征，如向心性肥胖，紫纹，毛发增多 ，性功能障碍，疲乏 等，加上尿17羟皮质类固醇排出量显著增高，小剂量氟美松抑制试验不能被抑制和血11羟皮质类固醇高于正常水平并失去昼夜变化节律即可确诊为皮质醇症，早期轻型的病例应与单纯性肥胖相鉴别。 小剂量氟美松试验：服用小剂量氟美松不影响尿中17羟类固醇的测定，但可反馈抑制垂体分泌ACTH，方法是连续6天测定24小时尿中17羟皮质类固 醇的排出量，在第3～4天每天口服氟美松0.75mg每8小时1次，将每天测出的值在座标上标出并连成曲线，正常人用药后2天尿中17羟皮质类固醇的排出 量比用药前明显减低，如其下降在一半以上则说明有明显抑制，属正常，反之降低不明显或不超过50%，则为皮质醇症。 ㈡病因诊断 即区别是由肾上腺皮质腺瘤，腺癌，垂体肿瘤引起的皮质增生，非垂体肿瘤或异源性ACTH 分泌肿瘤引起的皮质增生。 其它影像学诊断方法肾上腺正常，部分垂体有占痊患侧肾上腺占位患侧肾上腺占位肾上腺正常，可能发现分泌异源ACTH的病灶 1.蝶鞍的X线学诊断 垂体肿瘤可引起视神经受压而出现颞侧偏盲 ，在蝶鞍X线点片上可见鞍底，鞍背骨质疏松脱钙，前后突吸收，蝶鞍扩大，分层片或cT则可显示更小的垂体肿瘤，这种由垂体肿瘤引起继发性肾上腺皮质增生者约占皮质醇症的10%。 2.ACTH兴奋试验 肾上腺皮质增生者 对ACTH的刺激仍有明显反应，其方法同小剂 量氟美松试验，但在第3～4天每天由静脉滴 入ACTH20u(加入5%葡萄糖液500～1000ml 内，8小时滴完)，肾上腺皮质增生时，注射 ACTH后2天的24小时尿17羟皮质类固醇的排 出量比注射前增高50%以上，血中嗜伊红细胞计数常同时下降80～90%，肾上腺皮质增生伴有小腺瘤或结节 状 皮质增生时，ACTH抑制试验的反应和增生相似，但有时较弱或不明显，肾上腺皮质肿瘤时，因正常肾上腺皮质处于萎缩状态，故不起反应或反应很弱，但病程 短，尤其小腺瘤或发展迅速的皮质癌，因肿瘤外的肾上腺皮质尚未萎缩，对此试验仍有较明显的反应，异源性ACTH分泌肿瘤因肿瘤大量分泌ACTH，肾上腺皮 质已处于持久的高兴奋状态，故对此试验也不起反应。 3.大剂量氟美松抑制试验 方法与小剂量氟美松试验相同，但第3～4天每6小时服氟美松2mg，服药后尿24小时17羟皮质类固醇排出量比服药前减少50%以上为阳性反应，异源 ACTH分泌肿瘤，皮质腺瘤，皮质腺癌的分泌功能均是自主性的，对此试验均不起反应，而皮质增生者则可有明显抑制呈阳性反应，皮质增生伴小腺瘤或结节性增 生者尽管ACTH兴奋试验可阳性，但大剂量氟美松却不能抑制其分泌(即兴奋得起，但抑制不下)，此时需作其它试验来区别是皮质肿瘤还是增生。 4.甲吡酮(双吡啶异丙酮，甲双吡丙酮，Su4885)试验 甲吡酮抑制11β-羟化酶而使11-去氧皮质酮转变为皮质酮及11-去氧皮质醇转变成皮质醇的过程受阻，使血浆皮质醇降低，从而反馈抑制减弱，促使垂体分 泌大量ACTH，血浆ACTH增高(正常值上午8～10时<100pg/ml)，11-去氧皮质醇的合成增多，11-去氧皮质醇包括在17羟及17 酮皮质类固醇的测定范围内，因此尿中17羟及17酮皮质类固醇的排出量也增多，故此试验可测定垂体分泌ACTH的储备能力，皮质增生时，甲吡酮试验呈阳性 反应;而皮质肿瘤时，因肿瘤自主地大量分泌皮质醇，抑制了垂体分泌ACTH的能力，甲吡酮的兴奋作用不能显示出来，而垂体腺瘤所致的皮质醇症时，垂体能自 主大量分泌ACTH，故也呈阴性反应。 5.加压素试验 加压素有类似CRF的作用，故可用以测定垂体分泌ACTH的储备功能，皮质增生者呈阳性反应(血ACTH及尿17羟皮质类固醇排多量均增加)，皮质肿瘤者呈阴性反应，加压素可引起冠状动脉收缩，故老年，冠心病病人不宜试用。 如ACTH，甲吡酮，加压素三个试验均呈无反应，则可能是肾上腺皮质癌;三试验均为阳性反应时，为皮质增生。 ㈢定位诊断 主要是肾上腺皮质肿瘤的定位，以利手术切除，但定位的同时，也常解决了病因诊断。 1.X线胸片 可除外肺癌和肺转移灶。 2.静脉肾盂造影 了解双肾情况，较大的肾上腺肿瘤可将患侧肾脏向下推移。 3.腹膜后充气造影 由于肾上腺皮质腺瘤一般不太大，且肥胖病人腹膜后大块状脂肪组织常可导致误诊，现已少用。 4.B超 方便有效，对肾上腺皮质肿瘤的定位诊断的正确率可达90%以上。 5.CT对直径0.5～1cm以上的肾上腺皮质腺瘤大多能正确定位。 6.放射性核素标记碘化胆固醇肾上腺扫描 正常肾上腺显影较淡且对称，部分人不显像，皮质增生时两侧肾上腺显像对称但浓集，皮质腺瘤或腺癌则腺瘤侧肾上腺放射性浓集，对侧不显像，部分腺癌病例肿瘤 显像;部分腺癌病例肿瘤不显像，可能是每单位重量的肿瘤组织为低功能性分泌激素，每单位重量的组织摄取胆固醇较少，致使放射性不浓集，本法也适用于手术后 残留肾上腺组织，移植的肾上腺组织的测定和寻找迷走的肾上腺组织。 7.肾上腺血管造影 引起皮质醇症的肾上腺皮质肿瘤一般较小，血供也不丰富，故一般不做肾上腺血管造影和经静脉导管采取血样测定皮质醇，但也有用选择性肾上腺动脉或静脉造影显 示肾上腺皮质腺瘤的报道，凡其它方法不能定位的腺瘤，尤其是皮质腺癌，可选用肾上腺血管造影的方法明确诊断。 鉴别诊断 库欣综合征应和其他疾病，如单纯性肥胖 ，高血压 ，糖尿病 ，多囊性卵巢综合征等相鉴别，主要与单纯性肥胖相鉴别，根据临床表现及实验室检查多可明确诊断，国外近期报道用极大剂量地塞米松抑制试验 ，即32mg法诊断价值明显优于8mg法，并用24h尿游离皮质醇 为检测指标，结果更敏感，且副作用不大。 一、单纯性肥胖及2型糖尿病：可有肥胖，高血压，糖代谢异常，月经紊乱，皮肤白纹等，血尿 皮质醇及其代谢产物增高，但可被小剂量地塞米松所抑制，皮质醇及ACTH节律正常。 二、假性Cushing综合征：酒精性肝脏损害时，不仅各种症状及激素水平类似本病，且对小剂量地塞米松给药无反应或反应减弱，但戒酒即可恢复。 三、抑郁症 ：虽增高的激素及其代谢物不受地塞米松小剂量给药抑制，但无Chushing综合征的临床表现。