急性髓细胞白血病 （急性非淋巴细胞白血病） 疾病

典型症状

白细胞减少 白细胞增多 白血病细胞浸润 斑丘疹 肠出血 出血倾向 蛋白尿 恶心 腹痛 腹泻

• 建议就诊科室：

  血液科 肿瘤综合科 肿瘤内科 内科 肿瘤科

• 易感人群：

  无特殊人群

• 传染方式：

  无

• 治疗方式：

  药物治疗 支持性治疗

常见问诊内容

染色体 白细胞数 部分凝血活酶时间 纤维蛋白原

重点检查项目

1.外周血 外周血白细胞可以正常，升高或减少，各占1/3的比例，但不论白细胞总数是多少，其中白血病胞占了85%，有10%～15%的AML病例患病时的外周血白细胞数超过100×109/L，即高白细胞症，多见于M4或M5型的患者，常伴肺部，中枢神经系统浸润，肿瘤溶解综合征和白细胞黏滞症，属高危型，预后差，极少数患者外周血白血病细胞大于30%，而骨髓中少于30%，未达到急性白血病诊断标准，称之为外周血型急性白血病，其中部分病例的骨髓白血病细胞数可能在随后的几个月内高，对这些患者尤其老年AML患者，在外周血血小板和粒细胞减少并具有明显危险性时(血小板<20×109/L，粒细胞<1×109/L)，可以暂缓化疗。 2.骨髓象 多数患者极度增生，正常造血细胞被白血病细胞取代;少数患者骨髓增生低下，但原始细胞仍在30%以上，白血病细胞常有形态异常和核，浆发育不平衡，如胞质内发现Auer小体，更有助于排除ALL而确诊为AML，有时可遇骨髓干抽现象，原因是白血病细胞极度积聚，致骨髓过分黏稠，或合并骨髓纤维化所致，此时须做骨髓活检确诊。 根据形态学和细胞化学特点，1976年FAB协作组指定了急性白血病分型诊断标准，并于1985年进行了修订和扩充。 3.细胞化学染色 细胞化学染色可补充形态学的不足，在急性白血病的类型鉴别上起着重要作用，常用的细胞化学染色方法包括髓过氧化物酶染色(MPO)，苏丹黑B染色(SBB)，氯醋酸AS-D萘酚酯酶染色(NAS-DCE)，α-丁酸萘酚酯酶染色(α-NBE)，α-醋酸萘酚酯酶染色(α-NAE)，过碘酸-雪夫染色(糖原染色 ，PAS)，酸陛磷酸酶染色(ACP)，碱性磷酸酶染色 (NAP)，溶菌酶 等方法，必要时可做酯酶双染色和Phl(φ)小体等，根据上述方法，将FAB各型初步分类(表4)。 4.电镜检查 电镜检查通过观察细胞的超微结构，提高急性白血病形态学分类的正确性，急性粒细胞白血病，急性单核细胞白血病，急性淋巴细胞白血病和巨核细胞白血病的白细胞相互之间的鉴别，可借助电镜细胞化学染色来明确诊断，目前电镜细胞化学染色有MPO染色和血小板过氧化物酶(PPO)等，其优点是灵敏度高，特异性高，能揭示白血病细胞部分早期分化特征，例如MPO反应对非常幼稚的原粒细胞白血病最具诊断价值，AML的原粒细胞对MPO反应强阳性( )，原粒细胞对MPO的反应不仅限于颗粒，亦见于内质网，核膜和高尔基体;急性单核细胞白血病原始细胞反应弱阳性( )，部分细胞阴性;而急性淋巴细胞白血病和巨核系的原始细胞均无反应，PPO阳性反应是巨核细胞和血小板的特有标志，巨核细胞对PPO反应为阳性( )，而急性粒细胞白血病，急性单核细胞白血病和急性淋巴细胞白血病的原始细胞均阴性。 5.细胞免疫表型 常用的髓细胞系抗体为MPO，CD33，CD13，CDllb，CDl5，CD14，其他与髓系相关的抗体是CD34，HLA-DR等，抗血型糖蛋白单抗以及抗血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa，Ⅰb(CD41a，CD41b，CD61，CD42a，CD42b)分别被认为是鉴别M6和M7型ANLL敏感而特异的单抗，90%以上M3型ANLL以CD33 ，HLA-DR为特点，CDl4是单核细胞特异性抗体，然而敏感性不够高，在M4和M5型ANLL中，阳性率约占70%，急性髓细胞系膜标志与FAB分型关系可见表5，以上髓细胞免疫分型同样有助于慢性粒细胞白血病急变类型的鉴别。 6.细胞遗传学检查 通过传统方法检测，有50%±10%的AML病例有异常的染色体 核型，而染色体显带分析，荧光原位杂交(FISH)等细胞遗传学技术及聚合酶链反应(PCR)，Northern，Southern及Western印迹等分子生物学技术的发展和应用，使人们对急性白血病细胞遗传学和分子生物学有了更深入的认识，染色体改变包括结构和数量的异常。 (1)染色体结构异常： ①t(8;21)(q22;q22)和inv(16)(p13;q22)：是初治AML患者中的最常见的细胞遗传学异常，t(8;21)占青年和儿童AML患者发病率的5%～10%，主要与M2型密切相关，同时也可见于M1和M4的病例中，在成人白血病，t(8;21)的存在表明该患者对化疗反应良好，缓解率高，中位生存时间长，但在儿童白血病，t(8;21)的存在表明患者对治疗反应差，伴随inv(16)和t(16;16)的AML病例有其独特的形态学表现：即急性粒单细胞白血病和M4E0，占成人和青年AML的10%～12%，嗜酸细胞>5%，多数伴inv(16)的AML病例，特别在有AML-M4-E0型样的形态学改变的预示着有较好的预后，这一异常的染色体表达还可存在于其他的如M2，M4，M5分型的AML病例中。 ②t(9;22)(q34;q11)：在初治AML的发生率占1%，t(9;22)通常单独出现而不伴有复合染色体的改变，但有时伴t(9;22)易位的AML可出现-7及不同的三倍体。 ③t(15;17)(q22;q21)：是M3(APL)的特异性染色体改变，见于90%以上的M3病例，1%～2%APL患者有t(11;17)易位，个别患者存在t(5;17)易位，具有典型t(15;17)的患者对全反式维A酸(ATRA)有良好的治疗反应，而其他二型对ATRA无反应。 ④11q23重排：累及11q23条带重排形式的多见于AML(M4)，ALL，MDS和继发于曾经接受拓扑异构酶Ⅱ抑制剂而引起的AML，目前发现有大约30种的不同的染色体区带可与11q23发生易位，例如t(11;19)常见于婴儿白血病，经诱导分化治疗后具有髓系和淋巴系双表型特征，说明染色体易位可能发生在多能造血干细胞阶段;在90%以上伴有11q23异常的白血病患者，可以累及不同的基因，一般认为，累及11q23上的MLL(ALL-1，HRX，Ht-2X)基因通常预后较差。 ⑤inv(3)(q2l;q26)：伴inv(3)(q2l;q26)的AML是一个独特亚群，常伴微小巨核细胞增多和异常血小板增生，这些血液学异常也可见于t(3;3)(q2l;q26)的病例，累及3q异常的血液病患者预后通常较差。 (2)染色体数量异常： ①+8：是AML最常见的核型改变，约占AML患者核型异常的20%，+8作为原发改变多见于M1，M4和M5，在M3型中较少见，而作为继发改变，多见于M3型，也偶见于M2型。 ②+21：有1%的发生率，而且多发生于同时有del(5q)，-7染色体改变的AML病患。 ③-7：在AML患者中有1%～3%的发生率，其出现可能与接触某些化学物质有关，伴有-7的AML患者对治疗不敏感，并代表该疾病的不良预后。 ④-5：与毒物接触有关，常见于治疗相关的AML(t-AML)。 ⑤性染色体减少：常见于M2型，伴随t(8;21)，作为单一核型异常，-X明显比-Y少，在临床上，骨髓细胞-Y往往代表正常男性老年化现象，但有时是肿瘤细胞惟一的核型改变。 7.分子生物学检测 有的融合基因如PML-RARα，AMLl-ETO需要用分子生物学技术才会予以确诊(即所谓MCIM分型)，或观察残余白血病，而有的如前文所述，单基因如N-RAS，K-RAs和BCL-2等癌基因和肿瘤抑制基因RB1和p 53等质或量的表达异常可能与某些AML的发生有关，这些基因检测对预测AML的预后有一定价值。 (1)p53：p53在AML中的表达低，往往预示预后差。 (2)nm-23 ：nm-23-H1，nm-23-H2mRNA在AML，CML-BC中，水平增高，在CML-CP则正常，nm-23-H1和nm-23-H2在有染色体异常AML-M2和AML-M3中的表达比无染色体畸变的其他类型的AML亚型低;而在AML-M6病例中nm-23表达水平极高。 (3)BCL-2：在AML中，M1，M2亚型的BCL-2表达高于M3，M4，M5，并且高表达者生存时间短，化疗效果差。 (4)p16：AML中p16的同源基因p15功能灭活率高达86%，另外，初治和复发AML其骨髓细胞p16表达活性明显低于正常对照和处于长期缓解AML的骨髓细胞。 (5)WT-1：白血病患者诊断初期的骨髓中的WT-1基因呈高度表达，而当该患者经过治疗临床达到缓解后，WT-1基因消失，有研究者动态观察了33例白血病患者(26例AML患者，7例ALL患者)和6例正常人的外周血中的WT-I基因表达，发现6例正常人均未检测出WT-1转录的最低水平(<10-4)，而3l例(93.9%)白血病患者的WT-l在疾病初期呈不同水平的表达(10-4～101)，而且WT-l基因的表达在AML和ALL无差异，研究者又随访检测了31例获得CR后的白血病患者的外周血的，WT-1水平表达，共有5例病例复发，(其中2/18例患者并不能检测出WT-1表达，而3/13患者检测出低水平的WT-1表达)，该5例患者中的3例在复发时WT-1表达再次升高，提示T-1是一敏感的肿瘤标记，能用于监测白血病患者经化疗或CR后的微小残留病灶。 8.一些AML患者的血清和尿液中的乳酸脱氢酶(LDH)和溶菌酶升高，而这些指标的升高表示着肿瘤相应的负荷量，多见于M5和M4型患者，钙代谢混乱相对少见，表现为高钙血症或低钙血症，可能与白血病细胞产生并释放一些甲状旁腺素样物质有关。 9.骨髓病理 白血病患者全身骨髓均有白血病细胞增生浸润，肉眼可见骨髓呈棕色，或灰白略带绿色脓样色泽，如有出血则呈暗红色或红褐色，白血病细胞增生严重时长骨中的黄髓也可被红髓所代替(即由白血病细胞增生所占据)，白血病常伴有骨小梁减少变细或虫蚀样缺损，这与骨髓内压力增高以及骨小梁供血不足有关，网状纤维增多或胶原纤维增生。 10.凝血异常 出现DIC时可出现血小板减少，凝血酶原和部分凝血活酶时间延长，血浆纤维蛋白原减少，纤维蛋白降解产物增加和凝血因子Ⅴ，Ⅶ，Ⅷ，Ⅹ等的缺乏。 11.代谢异常 高尿酸 血症常见于白细胞数增高和诱导化疗期患者，且与肿瘤溶解有关，但AML的高尿酸血症发生率比ALL低；血清乳酸脱氢酶 (LDH)可升高，尤其是M4，M5亚型，其增高程度一般也轻于ALL；血清溶菌酶(1ysozyme)增高亦以M4，M5型多见;过量溶菌酶可损伤肾近曲小管，加上白血病本身的代谢异常，抗生素，利尿剂等治疗的影响可导致低钾血症;高钾血症的出现与肿瘤溶解及高尿酸血症有关；有时还可发生低钙或高钙血症。

诊断鉴别

诊断标准 根据临床表现，外周血象，骨髓形态学检查，急性髓细胞白血病不难诊断，1976年法，英，美三国7位著名血液病专家共同观察大量急性白血病患者的血片及骨髓片后制订了FAB分型诊断标准，1985年又进行了修改和补充，以后又有小的修正，目前此标准已为世界各国所接受，我国在1986年也按FAB分型诊断标准修订了国内标准，基本上和国际标准一致，下面介绍AML的FAB分型诊断标准要点，及各型其他特点。 1.急性粒细胞白血病未分化型(M1) 骨髓中原始细胞Ⅰ型(典型原粒细胞，胞质中无颗粒)+Ⅱ型(有原粒细胞特征，胞质量少，有少量细小颗粒)>90%，早幼粒细胞少，中性中幼粒细胞及以下阶段粒细胞不见或罕见，至少3%的原始细胞过氧化物酶或苏丹黑染色阳性，M1型占AML的10%～20%，年龄中位数40～50岁，仅1/3有肝，脾或淋结肿大，血象大多呈红细胞及血小板减少，半数白细胞增多 ，1/4白细胞减少 ，无特殊的细胞遗传学异常，通常对化疗敏感，预后较好。 2.急性粒细胞白血病分化型(M2) 骨髓原始细胞I+Ⅱ型占30%～89%，早幼粒细胞及以下阶段粒细胞>10%，M2型占AML的30%～45%，平均年龄为30岁，常见细胞遗传学异常，其中29%～40%为t(8;21)，且Auer小体常阳性，免疫表型除具髓系特点外，可伴CD56及CD19阳性。 t(8;21)累及二个基因，即AML1(21q22)及ETO(8q22)，二者形成融合基因AMLl/ETO，在长期CR者仍可检出，故不宜作为复发的指标，t(8;21)主要发生于无MDS病史的M2型，治疗反应好，CR率高，长生存期者多，但儿童患者，伴髓外病变者仍有较高的复发率，寿命较短，男性M2患者常伴Y染色体丢失，女性常伴X染色体丢失。 3.颗粒增多的早幼粒细胞白血病(M3) 又称急性早幼粒细胞白血病(APL)，骨髓早幼粒细胞>30%，如胞质颗粒粗大，密集或融合，称粗颗粒型(M3a);如颗粒细小而密集，称细颗粒型(M3b);如周围血早幼粒细胞颗粒甚少或缺如，而骨髓中仍为典型的早幼粒细胞，称变异型(M3v)，各型Auer小体均多见。 APL占AML的5%～10%，病人常较年轻，年龄中位数30～38岁，10岁以下者罕见，欧洲，中南美洲的拉丁裔民族发病较高，90%的病人表现有继发DIC的出血，系白血病细胞颗粒释放促凝物引起，部分病人释放促纤溶物质，致纤溶亢进而出血，但自从应用全反式维A酸(ATRA)后，出血，特别是严重出血者已少见，外周血白细胞常常减少，且大多为M3a，而白细胞升高者多见于M3b及M3v，早幼粒细胞由于有大量颗粒，有时还伴大量柴束样的Auer小体，使细胞核观察不清，故又称为“雾细胞”。 染色体17q21含有维A酸受体(RAR)α基因，而15q24是早幼粒细胞白血病基因(PML)所在的位置，95%以上的早幼粒细胞白血病发生t(15;17)，所形成的融合基因有两种形式：①PML/RARa，位于15P 及它的互补位置，②RARα/PML，位于17P-，前者见于所有的M3型患者，后者则见于2/3的M3型患者，PML 在 15号染色体基因断裂点有3种，分别为长型，短型及变异型，长，短型皆对ATRA治疗反应好，但短型的预后仍差于长型，而变异型对ATRA敏感性差，且常伴其他的细胞遗传学异常，预后最差，APL还有非t(1 5;17)的其他细胞遗传学异常，如t(5;17)(NPM/RARα，t(11;17)(PLZF/RARa)，此两种类型的APL对ATRA耐药，预后差。 4.急性粒-单核细胞白血病(AMMOL，M4) 粒-单系二种细胞以不同比例同时存在于骨髓和周围血中，包括：①M4a：原始和早幼粒细胞增生为主，原，幼单核和单核细胞>20%;②M4b：原，幼单核细胞增生为主，原始和早幼粒细胞>20%;③M4c：原始细胞既呈粒细胞系，又呈单核细胞系形态特征者>30%;④M4E：除上述任一项条件者，同时存在5%～30%的细胞伴粗大而圆的嗜酸颗粒及着色较深的嗜碱颗粒，前者电镜下无中心晶体样结构。 AMMOL占AML的5%～10%，年龄中位数40～45岁，肝脾及淋巴结肿大多见，血白细胞大多升高，其中20%～25%>100×109/L，CNS-L，齿龈及皮肤浸润多见。 M4E几乎均有inv(16)(p13;q22)，导致编码平滑肌肌球蛋白链基因(MYH11)和编码核结合因子β单位基因(CBFβ)发生融合，即MYH11/CBFβ10%的无嗜酸细胞增多的M4也可检出MYH11/CBFβ长期临床CR的M4E患者，其MYH11/CBFβ仍可存在。 M4E易累及CNS，故必须采取预防措施，全身用大剂量阿糖胞苷可降低CNS-L的发生率，M4ECR率高，预后相对较好。 少数M4型合并血嗜碱粒细胞增多，骨髓常有三系病态造血及环状铁幼粒细胞，伴t(6;9)，预后差。 5.急性单核细胞白血病(AMOL，M5) 骨髓原始单核细胞≥80%，称未分化型，即M5a，原始单核细胞<30%，称分化型，即 M5b。 AMOL占AML的2%～10%，M5a患者年龄偏小，75%<25岁，M5无特异性的染色体异常，但常累及第11号染色体，如t(11;9)，t(11;17)，t(11;19)，11q23平衡易位，与混合白血病(MLL)基因有关，MLL基因的氨基端分别和9号染色体的AF9基因及19号染色体的DNL基因融合 。 50%的AMOL有髓外病变，包括CNS，皮肤及齿龈等，肝脾肿大多见，CNS-L发生率为3%～22%，血白细胞常明显升高，10%～30%伴白细胞血症，DIC的发生率也较高，以往仅次于APL，ATRA应用后DIC的发生率可能已跃居AML的首位，部分AMOL患者可伴蛋白尿，甚至肾功能不全，可能与血清溶菌酶水平升高而损伤肾有关，AMOL的CR期较短，预后差。 6.红白血病(M6) 当骨髓中红系细胞>50%，或红系细胞>30%，但其中15%以上为形态异常的幼红细胞，上述两种情况之一伴原粒细胞或原始单核细胞≥30%(非红系细胞计数即可)，即为红白血病，幼红细胞常伴胞质空泡，核异常及类巨幼变。 M6占AML的5%以下，年龄多>50岁，男性多于女性，几乎均有明显的贫血及血小板减少，不少病例属继发性白血病，包括从MDS转化而来，故预后差，有报告1/3病例有骨痛 ，部分骨痛病例抗核抗体，类风湿因子及抗人球蛋白试验阳性，可伴高丙种球蛋白血症。 7.急性巨核细胞白血病(AMKL，M7) 骨髓原始巨核细胞≥30%时，并经免疫分型或电镜血小板过氧化物酶染色阳性证实，若骨髓“干抽”，有骨髓纤维化，则需行骨髓活检，经免疫组化证实有原始巨核细胞增多。 M7占AML的5%以下，是AML中最少见的类型，临床表现和其他AML相似，肝脾及淋巴结肿大少见，周围血细胞常减少，但30%患者的血小板>100×109/L，血小板聚集功能降低，血清乳酸脱氢酶(LDH)常明显升高，部分病例放射学显示骨硬化 及骨溶解 ，此在急性白病中罕见。 此外，尚有一M0亚型，血及骨髓中出现原始细胞，无Auer小体，过氧化物酶染色阴性，难以诊断为AML，但免疫表型检查有髓系表型，CD13，CD33阳性，髓过氧化物酶阳性，CD34也阳性，表明白血病细胞来自髓系，细胞遗传学检查常伴5q-，或7q-，患者白血病细胞常有多药耐药基因表达，化疗反应较差。 鉴别诊断 需和AML鉴别的有下列疾病： 1.急性淋巴细胞白血病 (ALL) 临床上二者相似，仅症状和体征的频度和程度上有所差异，如浸润表现ALL更为常见及显著，形态学检查可区分大部分AML和ALL，困难者加做细胞化学检测，绝大多数病例可确诊，少数病例需行免疫表型检测鉴别，仅极少数病例还需进一步经细胞遗传学(或)和分子生物学检测。 2.类白血病反应 常见的类白血病反应表现为血白细胞升高，伴少数中，晚幼粒细胞，骨髓显示粒系左移，因此类似慢性粒细胞白血病，少数类白血病反应，血液学特点为全血细胞减少，血片中出现原始细胞，骨髓原始细胞也明显增多，甚至>30%，称之类急性白血病 反应，鉴别点为有原发病(各种严重感染，粒细胞缺乏症 恢复期等)，血中性粒细胞碱性磷酸酶染色 积分明显升高，原始细胞短期内数量有明显波动，且无Auer小体，血液学改变随原发病好转，控制而逐渐恢复正常。 3.再生障碍性贫血 (AA) 主要和非白血病性白血病及低增生性AML鉴别，根据AML浸润的临床表现及骨髓检查(包括活检)不难区分。 4.传染性单核细胞增多 症(IM) IM有和急性白血病类似的临床表现，如发热，肝脾及淋巴结肿大，血片中如有较多的异常淋巴细胞，有时和ALL或AML可混淆，通常经检查血清EB病毒标志物，嗜异性凝集试验 及骨髓象可鉴别，此外，IM病程有自限性，4周左右即恢复正常。 5.恶性组织细胞病 (MH) 此外，AML有时尚需和全血细胞减少的巨幼细胞贫血鉴别，尤其是M6型，因为二者骨髓中红细胞系均有巨型变，根据AML骨髓中>30%的原始细胞存在，及叶酸，VitBl2治疗3～4周无效，可明确区分。