淀粉样变病和淀粉样关节病 疾病

典型症状

白细胞减少 斑秃 斑疹 瓣膜增厚 便秘 肠出血 肠穿孔

• 建议就诊科室：

  皮肤科 皮肤性病科

• 易感人群：

  无特殊人群

• 传染方式：

  无

• 治疗方式：

  药物治疗 支持性治疗

常见问诊内容

蛋白电泳 尿常规 心电图 浆细胞 血常规

重点检查项目

1.血常规及血沉： 继发性淀粉样变病因原发病而异，可有轻度贫血，白细胞计数增加，血沉增快，原发性和家族型无异常改变，继发于浆细胞 病者，可见周围血液有红细胞串钱现象。 2.尿常规 ： 有肾病者可见有蛋白尿，白细胞，红细胞或管型。 3.免疫学检查： 血，尿的蛋白电泳 和血清免疫球蛋白定量测定，若发现特殊的免疫球蛋白，对AL淀粉样变病的诊断有重要意义。 4.心电图： 有心脏病者可见有低电压，心肌梗死样改变，心房纤颤，房室传导阻滞，病窦综合征等。 5.X线检查： 本病常多发性对称性累及关节，表现为关节部位软组织肿块，靠近关节端的骨质可显示溶骨性改变，亦可有局限坏死，由于骨关节缺血，近关节端骨质可呈局限性坏死，关节面变扁，骨质显示致密，当累及髋部时，其X线表现宛如股骨头缺血性坏死，边缘清楚，无硬化边缘，也无死骨形成或骨膜反应，椎体发病时，可出现广泛的骨质疏松和囊性骨性破坏，锥体压缩可呈楔形，类似骨髓瘤改变。 6.淀粉样物质超微结构检查： 电镜下淀粉样物质为直径(70～90)×lO-10m的非分支硬纤维，每支纤维可由2～5个细支直径(25～30)×10-10m围绕纤维的长轴平行排列，主要沉积在细胞外，沉积的原纤维被分离后用X线衍射分析时，具有特征性的β折叠片状形成。

诊断鉴别

诊断标准 本病临床表现复杂多变，早期不易识别，往往有多系统受损，要正确诊断必须了解临床表现特点。 1.临床表现特点 (1)AL淀粉样变病：为系统性受累，包括继发于浆细胞病和原发性两种亚型，前者发病年龄和浆细胞病相同，后者多在40岁以上，两者发病均以男性为多，除有浆细胞病的特征外，最常见的全身症状有疲劳 ，消瘦 ，感觉异常，昏眩及声音改变，是本病常见的早期症状，早期体征有踝部水肿，紫斑 ，肝脾肿大 ，约1/5的病人有巨舌，伴颌下结构肿胀，齿龈增生 和舌硬化，受累的器官系统如下： ①心血管病变有以下表现： A.充血性心力衰竭：是本病常见的表现，可见于半数病人，呈慢性进行性心脏扩大，但显著扩大者少见，对治疗反应不良，可对洋地黄敏感而猝死 ，约1/3病人有心绞痛。 B.限制性心肌病：出现心肌僵硬，心肌舒张不良，主要表现右心衰竭 ，周围水肿明显。 C.心律失常及直立性低血压。 ②呼吸系统表现：由肺泡隔及肺血管淀粉样变性引起，症状有咳嗽 ，气喘 ，各级支气管受累严重时，可发生呼吸衰竭 ，喉部病变症状酷似喉癌，可引起声音嘶哑 。 ③消化系统表现：本病易累及消化道，但往往无症状，病变广泛时可引起胃肠功能紊乱，不完全性幽门梗阻，胃癌样特征，食管梗阻 ，假性肠梗阻，消化道出血，肠穿孔，肠梗死 及腹泻等，结肠病变可出现溃疡性结肠炎样或结肠癌样症状，个别病人则以吸收不良和腹水 为主要表现，多数病人都有腹胀 ，腹痛 ，腹泻，便秘等非特异性症状，半数病人有肝大，早期肝功能仅有轻度改变，后期可出现肝内胆汁淤积症，并引起进行性加重的黄疸。 ④神经系统表现：约1/5的病人有周围神经病变，通常为肢端对称性进行性发展，开始为感觉神经障碍，以麻木为主，其次为感觉异常，也可有感觉缺失，痛温感障碍较振动，位置感觉障碍发生为早，下肢受累较上肢为早，故早期常发生下肢感觉分离 ，运动神经也可发生病变，引起肌力下降，腱反射低下，下肢萎缩，运动神经麻痹 和腕管综合征等，自主神经受累主要表现为直立性低血压，顽固性腹泻，其次为眩晕 或晕厥 ，直肠和膀胱功能障碍 ，无汗及男性阳萎。 ⑤内分泌及骨关节病变：甲状腺受累可引起腺体明显肿大，病变波及垂体可造成垂体功能不全，淀粉样物质侵害关节旁结构，可引起类似类风湿关节炎的特征，表现晨僵，关节软组织肿胀，触痛，活动受限等，主要累及肩，腕，膝及指关节等部位，也可引起溶骨性改变及病理性骨折，骨骼肌受损可引起肌无力或假性肌肥大，缺血性肌病。 ⑥血液学改变：主要表现为出血，这与凝血因子X缺乏，依赖维生素K的凝血因子Ⅸ，Ⅶ，Ⅱ活性增加，纤溶亢进及血管内凝血 有关，这些凝血因子均受血中淀粉样蛋白的影响，出血最常表现为皮肤紫斑，多位于面，颈和上睑部，用手指捏上睑皮肤后出现紫斑为本病的特征性表现。 ⑦肾脏及生殖系统改变：特别常见，也是主要的死因，主要表现为肾病综合征，血尿及肾功能不全，也有的报道可发生成人型范可尼综合征，肾静脉血栓形成，阴茎异常勃起等。 ⑧皮损：除紫斑外，尚可发生口腔复发性出血性大泡，口腔黏膜丘疹样损害，皮肤丘疹样结节，弥漫性浸润，黏液水肿样或硬皮样改变，口周皮肤及皮下组织病变可引起张口困难 。 ⑨五官：少数病人有眼部病变，可引起上睑下垂 ，球结膜下有淀粉样沉积伴阿狄瞳孔及玻璃体浑浊，泪腺，腮腺损害表现为口干 ，眼干 燥。 (2)AA淀粉样变病：此类淀粉样变主要累及肾脏，肝脏和脾脏，肾病变的早期表现为肾脏增大，蛋白尿，管型尿，偶有血尿，随病情发展表现为肾病综合征，最后肾缩小可出现肾功能衰竭，有时可发生肾小管性酸中毒，肾性尿崩 症，糖尿及高钾血症 ，肝脾累及时可有肝脾肿大和肝功能异常 ，少数可累及心脏及肾上腺。 (3)老年性淀粉样变病：老年人尸检时常发现组织中有与刚果红相结合的物质，最多见于心脏，也可见于胰腺，脑和前列腺，发生于心脏者可有心房及心室淀粉样蛋白沉积，表现为充血性心力衰竭和心律失常。 (4)家族性淀粉样变病：系家族型，除家族性地中海热为常染色体隐性遗传外，余者均为常染色体显性遗传，分下几型： ①Andrate型：起病年龄较小，一般在20岁后发病，以严重的周围神经病为主要表现，感觉和运动神经均有损害，交感神经节也可受损，其中以下肢周围神经病变更为明显，自主神经病变表现为腹痛，腹胀，腹泻和便秘等消化道症状，尤以腹泻或便秘为突出，其他有体位性低血压，直肠及膀胱括约肌障碍，无汗，阳萎及神经营养障碍 性脚部溃疡等，此型很少有肾脏病变。 ②Rukavina型：通常在40岁后发病，首先出现上肢神经病变，常以双侧性腕管综合征开始，伴有上肢自主性神经障碍，然后出现下肢周围神经病变，此外，许多病例有消化道症状，脾大，玻璃体浑浊及硬皮样皮肤改变。 ③Van Allen型：在30岁以后发病，先出现下肢神经病变，然后再出现上肢神经病变，多数都有肾脏病变，表现为肾病综合征，多合并十二指肠溃疡，后期可出现高血压，尿毒症。 ④家族性地中海热伴发淀粉样变：主要表现为周期性发热，伴有腹膜炎 ，胸膜炎和多关节炎，多有肾脏病变。 ⑤荨麻疹-耳聋-淀粉样变病综合征：青春期后发病，表现为畏寒 ，高热 ，全身不适，伴有反复发作的荨麻疹样皮疹，起病数年后可出现进行性感觉性耳聋，周围神经病变和淀粉样变肾病。 ⑥家族性心脏病型：30～40岁后发病，主要表现为进行性充血性心力衰竭，也可表现为房性静止，伴有心动过缓及轻度充血性心力衰竭。 2.淀粉样变的诊断程序 (1)组织病理学检查：淀粉样变的确诊依据，主要是组织切片经刚果红染色后在偏光显微镜下观察到，特征性的苹果绿双折光，绝大多数AA和AL患者的皮下脂肪组织有少许淀粉样蛋白沉积，所以组织活检一般首先考虑进行腹部皮下脂肪活检，腹部皮下脂肪活检(细针抽吸或外科手术)简便易行且安全，AL或ATTR淀粉样变的阳性检出率达80%～90%，AA淀粉样变的阳性检出率为60%～70%，绝大多数淀粉样变有胃肠道受累，直肠黏膜活检阳性检出率可达75%～85%，但所取标本应较多，必须包括黏膜下小血管，若上述部位活检病理结果均阴性，临床仍怀疑淀粉样变，则考虑进行有淀粉样蛋白浸润的脏器活检，内脏活检的阳性率高，肾活检较常应用，也较安全;肝活检主要用于无明显肝肿大 的患者，肝大病人活检后易发生出血等并发症，应慎重对待，皮肤或皮下组织，小肠，脾脏，腓肠神经，心内膜活检必要时也可进行，不同组织或器官活检标本的敏感性，优缺点详见表3。 由于不同类型的淀粉样变需要不同的方治疗，临床上仅仅诊断淀粉样变是不够的，应用主要淀粉样蛋白前体(AA，AL，β2 M，TTR等)的特异性抗血清，对组织活检切片进行免疫组织化学检测，进一步明确淀粉样变的类型。 电子显微镜可检查淀粉样蛋白的超微结构，其主要表现有： ①淀粉样蛋白主要沉积于细胞外，某些细胞(如单核细胞)内可能也有少数淀粉样蛋白，但难以检测出， ②淀粉样蛋白含纤维成分和P成分2种，一般主要观察纤维成分的特征， ③淀粉样纤维系直径70～90Å的非分支硬纤维，每支纤维由2～5个细支(直径25～30Å)围绕纤维长轴平行排列。 (2)非组织病理学检查：AL淀粉样变常与浆细胞异常增殖有关，确定存在浆细胞异常增殖，有助于鉴别AL和其他类型的淀粉样变，免疫电泳检查可在80%～90% AL患者的血清或尿中检测到单克隆免疫球蛋白或游离轻链;免疫球蛋白定量检查常提示正常免疫球蛋白水平减低，骨髓涂片检查通常发现浆细胞数量增加，约40% AL淀粉样变患者骨髓中浆细胞超过10%;免疫组织化学染色可显示浆细胞为单克隆。 在AL淀粉样变，凝血因子X可与淀粉样纤维结合，出现凝血酶原和部分凝血活酶时间延长，组织和尿中纤溶酶原激活剂增高，以组织纤溶酶原激活抑制剂降低，导致纤溶亢进。 总之，首先将组织活检切片进行刚果红色，明确有无淀粉样蛋白沉积，若上述结果性，应该根据需要应用AA，AL，Aβ2 M特异血清，行免疫组织化学检测，明确淀粉样变的型，另外，特别是若没有淀粉样变家族史，应行血或尿免疫电泳，以及骨髓浆细胞免疫组化学染色，检查是否存在浆细胞异常增殖，上述特异性试验均阴性，患者应该进行基因测，淀粉样变的诊断程序见图7。 3.确立诊断 淀粉样变病由组织活检中淀粉的检出而确立诊断，受累的器官活检淀粉样物质量增多，在AL或AA淀粉样变病中，在下列器官中的活检阳性率如下：肾或肝，大于90%;腹部脂肪，60%～80%;直肠，50%～70%;骨髓活检(疑似AL)，50%～55%;皮肤，50%;龈活检阳性率低，B2M淀粉样变病建议行腕骨管活检，一旦活检，组织就被染成碱性刚果红色，并且做免疫组化法，在肌肉骨骼淀粉样变病中，关节吸出物中有明显单核细胞，其实质是非炎症性的，吸出物的淀粉样物质染为刚果红，假如疑似AL淀粉样变病，用血和尿蛋白电泳来鉴定异常蛋白，并且使用骨髓活检来检查血浆细胞，10% AL淀粉样变病无异常蛋白排出，从而难以诊断，但是AL和AA淀粉样变病通过临床表现和病史通常可以做出诊断。 (1)病史和查体：患者可能出现水肿，乏力，体重明显下降，少数情况下可出现声音沙哑或改变，累及心脏可表现为顽固性充血性心衰，肝脏受累表现为肝大，肝大可能十分明显，脾受累可出现脾功能减退或自发性脾破裂，神经系统受累典型表现为远端，对称，进展性感觉神经病，常累及下肢神经，自主神经受累可出现直立性晕厥，舌体受累可出现巨舌，引起吞咽困难 ，构音困难和阻塞性睡眠呼吸暂停 ，人种和家族史也非常重要。 (2)实验室检查：血常规检查在肾功能衰竭患者可出现贫血 ，脾功能低下者可出现血小板增多 ，尿常规可出现尿蛋白阳性，24h尿蛋白异常，蛋白电泳可见单克隆带，肠道吸收功能不良患者有大便脂肪定量异常，肝肾功能检查可见血白蛋白水平低和血肌酐水平升高，凝血功能检查可见凝血酶原时间，凝血酶时间和X因子活性异常，AL蛋白型可有血尿免疫电泳异常，继发于其他疾病应行相关检查。 (3)影像学检查：胸片在肺结节型病变中表现为边界清晰的单个或多发结节，可有分叶;肺泡隔弥漫性病变表现为弥漫性网状结节影;气管支气管型可出现肺不张 或阻塞性肺炎，胸部CT在诊断气管和支气管黏膜增厚或结节中有优势，腹部CT可发现肝脾肿大，继发于多发性骨髓瘤者X线检查可发现颅骨，腰椎或髂骨破坏，腹部B超可见肝，脾和肾脏肿大，心脏彩超可发现心肌回声增强，有颗粒状亮点，室壁和室间隔增厚，左心房增大，舒张功能下降。 (4)其他检查：心电图检查，可见到肢体导联低电压，气管和支气管淀粉样变，在纤维支气管镜下，表现为多处或单灶性隆起或普遍狭窄，肺功能检查可出现流速一容量环异常，骨髓涂片检查在多发性骨髓瘤中可见到恶性浆细胞，肌电图检查有助于诊断神经病变，核素标记的SAP可以特异地与淀粉样物质沉积，有助于确定受累及的器官和全身淀粉样物质的总负荷，但对心脏受累不敏感，核素标记的抑肽酶对心肌显像很特异，DNA检查，包括限制性片段长度多态性分析，基于PCR的一系列检查和直接测序等，在遗传性家族性淀粉样变中有助于确定诊断和发现异常基因携带者。 (5)病理学检查： ①活检部位：理想的活检部位应为阳性率高，易获得和对患者的损伤小，活检的部位以腹部皮下脂肪，骨髓，直肠黏膜为主，如上述3个部位的活检均阴性，则要求行受累特殊器官活检，包括上呼吸道病变，肺部结节，皮肤活检，肾脏活检，心脏活检，肝脏活检等，组织学检查可明确诊断和分类。 ②染色方法和结果：刚果红染色最可靠，但也受到多种因素的影响，如切片厚度应为5～10μm，乙醇固定优于甲醛溶液，刚果红溶液应为近2个月内配制等，因此建议染色中应有阴性，阳性对照，刚果红染色阳性，在偏光镜下为绿色双折光可以诊断。 ③淀粉样物质的分类：化学物质处理如高锰酸钾或碱性胍等可以区别AL型和AA型，但结果不可靠，目前主要依赖免疫组化的方法，多数淀粉样沉淀物前体蛋白的抗体都可以购到，AA和β2-m的免疫组化染色结果可靠，TTR，β蛋白前体和细胞蛋白前体免疫组化染色前切片要通过甲酸，碱性胍等预处理，免疫组化的结果可出现假阴性，缩短处理时间，采用冷冻切片和用微波预处理可能提高阳性率，淀粉样蛋白P的免疫组化染色在所有类型淀粉样变性中均阳性，能除外其他免疫球蛋白沉淀症。 ④电子显微镜：典型的淀粉样物质为特征性纤维丝状结构，P成分为中空的五角型，很多P成分堆积起来形成短棒状，免疫标记的超微结构检查不是确诊淀粉样变的方法，但可提供分类诊断;在两种或以上淀粉样物质沉积的诊断中很有帮助，可区别淀粉样四，诊断标准和依据。 诊断依赖组织活检，在光学显微镜下为均一物质，刚果红染色阳性，在偏振光镜下为绿色双折光，即可确诊，鉴别淀粉样物质的蛋白质类型可采用免疫荧光法或免疫组化法，电子显微镜对分类诊断很有帮助，若要进一步明确淀粉样变的范围，受累的器官和严重程度，则需要依赖实验室检查和影像学检查，如有条件可行核素标记的sAP检查，继发性淀粉样变需寻找原发病，遗传性家族性淀粉样变性应行DNA检查。 淀粉样变是不同种类的蛋白质沉积于组织器官而引起的疾病，形成淀粉样物质的各种蛋白质都有相应的正常蛋白质前体，逐渐形成了目前以沉淀物质种类进行分类的分类方法，淀粉样变的临床表现多种多样，主要取决于淀粉样变性的类型和受累及的组织器官，病理组织学检查是诊断本病的金标准，刚果红染色阳性，在偏振光镜下为绿色双折光可以诊断，诊断流程如下(图8)。 4.诊断评析 淀粉样变较为少见，临床表现多种多样，容易漏诊，因此提高对本病的认识和警觉性，熟悉本病的各种临床表现显得十分重要，详细地采集病史和认真的体格检查是正确诊断的第一步，有不明原因的肾病，心肌病，肝脾肿大，腕管综合征，体重快速下降，巨舌，直立性低血压，肠道吸收功能不良或眶周紫癜均要考虑本病，要仔细询问其他病史，特别是慢性感染，非感染性炎症和肿瘤病史，人种和家族史也非常重要。 实验室检查在诊断过程中起重要的提示作用，尤其AL蛋白型可有血尿免疫电泳异常，血尿蛋白电泳出现M蛋白也可提示诊断，并有助于确定病变的范围和对预后的判定，实验室常规检查如肝功能，肾功能，血常规，尿常规等可以提示疾病的累及范围，判断预后和确定治疗方案，对于继发于其他疾病的淀粉样变性，其他疾病相关的实验室检查可以有助于诊断。 胸片和胸腹部的CT可以提示胸腹部器官的受累情况，为进一步病理活检提供方向，X线检查发现颅骨，腰椎或髂骨等破坏者要考虑继发于多发性骨髓瘤，心脏彩超发现室壁和室间隔增厚，心肌回声增强和有颗粒状亮点是心肌淀粉样变较特异的征象，往往能提示临床医生进行与淀粉样变相关的检查。 纤维支气管镜下气管和支气管表现为，多处单灶性隆起或普遍狭窄，要考虑气管支气管淀粉样变;骨髓涂片检查可见到恶性浆细胞，提示多发性骨髓瘤，核素标记的SAP有助于确定受累及的器官和全身淀粉样物质的总负荷，但对心脏受累不敏感，DNA检查在遗传性家族性淀粉样变中有助于确定诊断和发现异常基因携带者。 病理组织学检查是诊断本病的金标准，也是确诊本病的惟一方法，获取足够的合适标本是组织学检查的关键，活检的部位以腹部皮下脂肪，骨髓，直肠黏膜为主，首先推荐腹部皮下脂肪细针抽吸，AL型阳性率可达80%～90%，AA型阳性率为60%～70%，此方法损伤小，快速和经济，但阳性率依赖于操作，染色和看片等过程的经验，骨髓活检60%左右可找到淀粉样物质，同时可以确定浆细胞克隆的数目和异常情况，直肠黏膜活检的阳性率约为75%，活检时一定要取到黏膜下血管，必要时选择受累及的特殊器官，包括肾脏，肝脏和心脏，报道活检阳性率分别为94%，97%和100%，有严重神经病变而其他活检均为阴性，可选择神经活检，但可引起活检部位永久性感觉丧失。 依赖免疫组化的方法可以区别淀粉样沉淀物前体蛋白，以准确分类，电子显微镜下免疫标记的超微结构检查可提供分类诊断，在两种或以上淀粉样物质沉积的诊断中很有帮助，可区别淀粉样变和其他免疫球蛋白沉积。 鉴别诊断 1.肾脏受累的鉴别 表现为蛋白尿者需与各种急性和慢性肾炎 鉴别;表现为肾病者需与肾病综合征 ，糖尿病 肾病，紫癜肾病和肿瘤性肾病鉴别;表现为肾功能衰竭者需与各种慢性肾衰鉴别。 2.心脏受累的鉴别 主要与心肌病 鉴别，特别是肥厚性心肌病，其他原因的心功能不全也要除外。 3.肝脾和消化道受累的鉴别 表现为肝脾肿大者要与急性肝炎 ，淋巴瘤 ，疟疾 ，黑热病 ，布-加综合征等鉴别;表现为消化道吸收功能不良者需与慢性胰腺炎 等鉴别。 4.呼吸道和肺受累的鉴别 气管，支气管病变要与复发性多软骨炎 ，正气道肿瘤，支气管内膜结核，韦格纳肉芽肿 等鉴别;肺单发结节性病变要与肺癌 鉴别;肺多发结节性病变要与转移癌，结节病 等鉴别;肺泡隔弥漫性病变要与肺间质性疾病鉴别。 5.其他少见疾病 特别是POEMS综合征 ，可表现为多神经病，多器官肿大，单克隆M蛋白，皮肤改变和内分泌异常，但组织间无淀粉样物质沉积。