大肠癌 （大肠恶性肿瘤） 疾病

大肠癌的治疗内容

治疗方式：

手术治疗 药物治疗 支持性治疗

治疗内容：

(一)治疗 大肠癌西医治疗方法 1.大肠癌的外科治疗 手术原则： 随着大肠癌发病率的逐年增加，各种新技术、新疗法不断出现。然而，就目前状况来看，手术仍是治疗大肠癌最有效的方法。大肠癌手术的基本原则与肿瘤手术的基本原则一致，概括起来说，就是根治性、安全性、功能性三性原则，其中，在肿瘤能够切除的情况下，首先要求遵循根治性原则，其次考虑到安全性，最后才尽量考虑功能性原则。 　　 手术治疗： ①大肠癌的手术方式：A.局部切除术：局部切除术指肿瘤所在区域的部分肠壁切除，适于局限于黏膜或黏膜肌层的早期浅表型结肠癌及良性肿瘤。部分位于黏膜肌层和位于黏膜下层的恶性肿瘤，其中少数病例可能已存在区域淋巴结微转移和转移，仅作局部切除术可能达不到根治要求，此类病例应审慎采用局部切除术。局部切除术切除范围可包括肠壁全层，切缘距肿瘤不少于2cm。亦可以经内镜作黏膜切除，或经扩肛行黏膜层、黏膜下层和部分肌层的切除。B.肠段切除术：肠段切除术指切除包括肿瘤在内的一定长度的肠管，一般要求上、下切缘距肿瘤不应小于5.0cm，肿瘤肠段切除应包括相应的系膜切除，即达到DL的要求。适用于较大的良性肿瘤以及部分限于黏膜下、浅肌层且无淋巴结转移的癌肿。C.根治术：根治术或绝对根治术是指手术彻底切除肿瘤并清除区域淋巴结，而组织学检查的各个切缘均无癌残留者。D.联合脏器切除术：结肠癌联合脏器切除术适用于邻近脏器受侵的病例，常作为根治性术式应用。但在某些情况下，如癌瘤侵及其他脏器，可能出现梗阻或穿孔，或已形成内瘘，且术后生存预期较长者，即使已发生远处播散，仍可行姑息性联合脏器切除术。E.姑息性肿瘤切除术：绝对姑息性肿瘤切除术，指肉眼见有肿瘤残留者。如已存在腹膜、肝及非区域性的远处淋巴结的转移，无法行全部转移灶切除的情况。相对姑息性肿瘤切除术(或相对根治术)，虽为根治性术式，术中肉眼判断肿瘤亦已切除殆尽，但术后组织学证实有切缘、肿瘤基底残留或清除的最高一级淋巴结已有转移者。 2.大肠癌的放射治疗 (1)治疗分类 根据治疗的性质和目的，放射治疗可分为根治性放射治疗和姑息性放射治疗。 (2)放射治疗 ①术前放射治疗：术前放疗在直肠癌综合治疗中的地位已逐步得到肯定。 ②术后放射治疗：直肠癌术后5年内复发转移死亡的病人中约一半死于局部复发。如直肠癌手术后盆腔、吻合口、会阴部等的局部复发，在Ⅱ期病人术后可达 20%～40%，在Ⅲ期病人则可高达40%～70%。因此如何预防和治疗局部复发仍是大肠癌研究的重点。目前，虽然对术后放疗的疗效各家报道还不一致，但直肠癌手术后联合放化疗仍是标准的辅助治疗方法。 一般认为，术后放疗开始早者效果较好，以在术后2个月内开始为好。Ⅰ期病人由于术后局部复发率较低，故无必要再加用放疗。Ⅱ、Ⅲ期病人，尤其是病灶外侵明显、有较多的区域淋巴结转移、手术有局部残留者，常需作术后放疗。 ③“三明治”式放射治疗：术前日或术晨一次照5Gy，使癌细胞活性减弱，然后手术，如术后病理检查属Dukes B或C期则术后再放疗45Gy/5周。也可术前予15Gy/5次，术后对Dukes B或C期病人再予40Gy/20次。Mohiuddin报道“三明治”式治疗病人的5年生存率为78%，与单纯手术组的34%有显著差别。近年，由于认为前后治疗间隔时间较长，缺乏完整性，且放射剂量不易掌握，此方法有应用减少的趋势。 (3)肛管癌的放化疗 肛管癌中约85%为鳞癌，而鳞癌对放化疗均较为敏感，化疗药物中如5-FU、丝裂霉素(MMC)及顺铂(DDP)等已被证实有放射增敏作用。鉴于此，目前在欧美国家“放化疗”已成为肛管鳞癌的首选治疗方式，并已取得了良好的疗效。 (4)放射反应及其处理 放疗后应每隔2～3个月随访1次，进行常规检查，以了解放疗后的反应、并发症，并及时处理。术前放疗剂量≥40Gy时可使会阴部伤口愈合有明显推迟，但愈合质量没有改变。Wassif等报道的一组随机试验的结果认为术前放疗的手术死亡率及并发症都等于零。如果放疗时能够充分地遵守分次、分割剂量、剂量一体积效应等放射生物学的基本原则，术前放疗几乎不会有并发症，同时也不会由于术前放疗而增加手术后患者的并发症。术后放疗可使会阴部瘢痕硬化或有轻度的小肠炎、膀胱炎，对症处理后一般均可缓解。 3.大肠癌术后复发和转移的治疗 大肠癌根治术后，约40%的患者出现肿瘤的复发转移。这些复发转移的患者中20%～30%为局部复发，50%～80%为远处转移。一般结肠癌容易发生远处复发，而直肠癌易于局部复发。大约80%的远处转移患者，病灶限于腹部，最常见的远处转移部位是肝脏，其次是肺、骨和大脑。小于15%的患者发生单一部位的复发转移肿瘤、且有再次根治切除的可能。局部复发灶应视病变累及的范围选择是否再次手术以及决定手术的方式和范围。肝转移的病人如除肝以外无其他部位复发或转移，肺转移的病人如除肺以外无其他部位复发或转移，则视转移灶的数目和范围决定能否手术，并加用化疗等综合治疗。一般情况下20%～30%的肝转移灶和10%～20%的肺转移癌可经手术切除。在大多数报道中，其切除术后总的5年生存率是 20%～30%。因此随访中发现肝和肺转移癌也应视情况争取手术切除。对无法切除者如化疗后有效，部分病人可能仍可获切除机会而治愈。 (1)局部区域性复发的治疗 文献报道，一般大肠癌根治性手术后，局部区域性复发率在1/3左右。 (2)肝转移的治疗 肝脏是大肠癌最常见的转移部位，文献报道40%～50%的大肠癌可发生同时或异时的肝转移，其中20%～25%的转移灶仅限于肝脏。虽然以往的文献报道肝转移发生后预后很差，平均生存期不超过18个月，但近年来由于综合治疗的应用以及化疗药物的发展，积极治疗大肠癌的肝转移后仍能获得35%左右的5年生存率。 (3)肺转移的治疗 肺也是大肠癌腹腔外转移最常见的部位之一，在全部大肠癌中，肺转移占10%～20%。肺转移常伴有全身转移。X线检查对肺转移的诊断可提供有价值的资料，CT检查可正确估计肺部病变的数量和位置，纤维支气管镜检毛刷或针吸活检则可明确病理类型，痰细胞学检查也可提供参考，但阳性率较低。 (4)卵巢转移的治疗 卵巢转移也是女性大肠癌患者较常见的一个问题，属于广义的Krukenberg瘤。文献报道，大肠癌术中及术后随访中发现卵巢转移的机会为3%～25%，其中术中肉眼观察及术后病理检查发现的同时卵巢转移各占2%～5%，而异时性卵巢转移占3%～8%。半数的大肠原发肿瘤位于乙状结肠，直肠占25%。B超、CT、MRI检查可以在术前和术后随访中发现卵巢转移，但仍能漏诊较小或较早的转移灶，最终确诊有赖于病理组织学检查。 大肠癌的化学治疗 (1)适应证和禁忌证 ①适应证：A.术前、术中的辅助化疗。B.转移危险性较大的Ⅱ、Ⅲ期患者(其目的主要在于提高生存率。综合多数前瞻性的随机研究发现，术后化疗约可使Ⅲ期病人的5年生存率提高5%左右); C.晚期肿瘤手术未能切除或不能接受手术、放疗的患者。D.术后、放疗后复发、转移而又无法再手术的患者(其目的在于减轻痛苦、延长生命。已有的研究表明化疗可使20%～40%的患者肿瘤完全消失、缩小或稳定，但缓解时间一般只有2.5个月，长期缓解的患者少见)。E.KPS评分在50～60分及其以上者。F.预期生存时间大于3个月者。 ②禁忌证：A.骨髓造血功能低下，白细胞在3.5×109/L以下，血小板在80×109/L以下者。B.有恶病质状态的患者。C.肝、肾、心等主要脏器功能严重障碍者。D.有较严重感染的患者。 (2)单一药物治疗 以往治疗大肠癌较为有效的化疗药物主要包括氟尿嘧啶类、亚硝脲类、丝裂霉素(MMC)、顺铂类(DDP)、蒽环类抗生素等，但这些药物的疗效仍有一定的局限。 其中，氟脲嘧啶用于大肠癌的化疗已有40余年的历史，至今仍为主要的药物。但在使用方法上已有所改进。 ①5-FU为抗代谢类化疗药，作用于细胞周期的S期，对处于S期的癌细胞敏感，而对处于其他期的则不敏感。如采用静脉推注的方法给药，则大约只有 10%的处于S期的细胞受其作用。但如将全疗程的药物用120h(5昼夜)持续滴注用药的方法(现多采用静脉微量泵)，该期间始终维持有效的5-FU浓度，则该期间所有进入S期的癌细胞均受5-FU的作用，因此化疗效果有所提高，而骨髓毒性及胃肠道反应都可减少，但注射处静脉的化学性静脉炎发生增加。 ②近20余年来发现CF(Leucovorin，醛氢叶酸或亚叶酸)可提高5-FU的抗肿瘤作用，使治疗直肠癌的缓解率增加1倍。CF静脉进入体内 2h肿瘤细胞内的CF达峰值，此时予5-FU效果最好(5-FU如予静脉推注，血浆峰值只维持10min，因此如在CF静脉给药时立即推注5-FU，则 5-FU峰值已过而CF尚未达峰值，其化疗增效作用势必受影响)。如5-FU采用昼夜持续给药，CF以口服给药为佳。可每2小时口服15mg，夜间为避免影响睡眠，临睡前1次可改为30mg。 近年来有3种治疗大肠癌的新药应用于临床，它们分别是：草酸铂(商品名有：乐沙定、L-OHP、草铂、奥沙利铂等)，开普拓(伊立替康，CPT- 11)，希罗达(Xeloda)。据研究用传统的CF+5-FU方案可使Ⅲ期病人术后5年生存率比单纯手术组提高5%左右，而如今应用的新药预期可使5年生存率提高10%左右，但价格较昂贵。 (3)联合化疗 联合化疗具有提高疗效、降低或不增加毒性、减少或延缓耐药性出现等优点，已有不少联合化疗方案用于大肠癌的治疗。临床上常采用多种细胞毒药物或细胞毒药物与生化、生物调节剂联合应用，通常以5-FU或其衍生物为基本用药，有效率报道在10%～52%不等，但大部分均在20%左右。 大肠癌常用的化疗方案有以下几个： ①FM方案：总有效率为21%，曾被认为是大肠癌术后有效和安全的辅助化疗方案，能明显增加术后的5年生存率。目前因MMC的骨髓抑制作用和肾毒性而应用有所减少。5-FU，1000mg/m2，静滴，第1～4天，每4周重复。MMC，15～20mg/m2，静注，第1天，每8周重复。 ②5-FU/CF方案：该方案是目前大肠癌最基本的治疗方案。有文献报道该方案治疗晚期大肠癌的有效率达23%，可使术后复发率减少35%，死亡率减少22%。但多数效果未达此水平。 用法为：CF100～200mg加入5%葡萄糖溶液或生理盐水250ml静滴，2h滴完，滴至一半时，加入5-FU 370～400 mg/m2静滴，1次/d，连用5天为1个疗程，4周重复，可连用6个疗程。 ③5-FU/LV(Levamisole，左旋咪唑)方案曾有报道使用该方案作为术后辅助化疗，能使Dukes C期结肠癌患者的术后复发率减少40%，死亡率减少33%。但由于多数效果未达此良好水平，近年已很少应用。用法为：术后28天开始，5-FU 450 mg/m2静滴，1次/d，连用5天，以后每周1次，连用48周;术后28天开始口服LV 50 mg，每8小时1次，连服3天，每2周重复1次，共服1年。 ④5-FU/CF/LV方案：该方案也曾是Ⅱ～Ⅲ期大肠癌术后辅助化疗有效的治疗方案，有文献报道此方案较5-FU/CF和5-FU/LV方案有效率均高，CF和LV均能增强5-FU的作用，但作用机制不同，因此用CF和LV双调节，可进一步增强5-FU的疗效。但同样由于多数效果欠佳，近年也较少应用。用法为：CF 20mg/m2、5-FU 370mg/m2，静滴，1次/d，连用5天为1个疗程，4周重复，共用6个疗程;LV50 mg/次，3次/d，每2周重复1次，共用半年。其他方案还包括FAM方案(5-Fu+ADM+MMC)、FAP方案(5-FU+ADM+DDP)、FP 方案(5-FU+DDP)等。 　　由于传统的CF加5-FU治疗大肠癌的有效率大都在20%左右(CR+PR)，而近年来应用草酸铂、开普拓、希罗达等新药后的有效率为 25%～40%，给大肠癌的化疗带来了新的研究热点。常用方案和剂量为：A.L-OHP+5-FU/CF方案：CF，100～200mg，静滴，第1～5 天。5-FU，375～425mg/m2，静滴，第1～5天。乐沙定，130 mg/m2，静滴维持2h，第1天。 　　每4周重复。上述5-FU静滴5天剂量也可用微量泵维持5昼夜静脉给药，CF静滴用口服代替。B.CPT-11+5-FU/CF方案：CF 200mg，静滴，第1～5天。5-FU 300mg/m2，静滴，第1～5天。CPT-11 125 mg/m2，静滴维持90min，每周1次，共4次。每6周重复。上述5-FU静滴5天剂量也可用微量泵维持5昼夜静脉给药，CF静滴用口服代替。C.在上述方案中，5-FU可用希罗达代替(1500mg，2次/d，口服，14～15天)，也可单用希罗达化疗，用法为：希罗达2000mg口服，2次/d，连用2周，休1周后重复下1个疗程。有关5-FU、草酸铂、CFT-11、希罗达几种药物的联合应用方案(包括草酸铂+CPT-11、希罗达+草酸铂、希罗达+CVT-11等)以及在术后辅助化疗中的疗效，仍在不断研究总结中。 (4)注意事项 ①化疗药物会引起骨髓造血功能低下、脏器功能损害，因此应在化疗期间定期检查血常规、肝、肾功能，以便及时发现和处理。 ②化疗期间出现严重的口腔炎、腹泻或出现肝、肾功能损害时，应及时停用化疗药物，并对症处理。草酸铂治疗期间应注意避免接触冷物(冷水、冷食、冷风)，CPT-11治疗期间应注意腹泻的处理(用药24h内发生者可用阿托品，用药24h后发生者可服用“易蒙停”，每2小时1片，同时服用氟哌酸或氟嗪酸，并需注意补液等，直至腹泻停止后2h)，如处理不当可致脱水、电解质紊乱甚至休克。 ③治疗2～3个周期后病情无改善或有恶化者，应停药或更换化疗药物。综上所述，近30年来在大肠癌化疗的领域中，5-FU仍维持其主导地位。而与革酸铂、开普拓等新药的联合应用更使得在减少复发转移、提高生存率方面有了新的进步。 (二)预后 常见的影响大肠癌的预后因素有： 1.年龄 我国大肠癌发病的中位年龄为45岁左右，较欧美国家早10岁左右。由于青年人大肠癌中分化差的黏液腺癌多见，肿瘤易向肠壁外和远处转移，且患者在诊断时多数已属于Dukes C、D期，因此青年人大肠癌预后较差。复旦大学附属肿瘤医院的资料显示年龄≤30岁的青年组大肠癌的5年生存率为21.83%，较中老年组 (52.97%)明显为低。但其中淋巴结无转移的Ⅰ期、Ⅱ期青年患者的5年生存率与年龄>30岁组无大差异(分别为81.98%和85.01%)，然而淋巴结转移的Ⅲ期患者的5年生存率在青年组中明显下降(两组根治性手术后的5年生存率分别为49.27%和73.06%)。 2.临床分期 如前所述，病期越晚，5年生存率越低。 3.病灶部位 几乎所有的资料均显示直肠癌比结肠癌患者的预后差，而在直肠癌中，中、下1/3处的局部复发率高于上中段直肠癌，预后较差。 4.病理特点 包括病理类型、组织分化程度、淋巴管、血管的浸润、纤维化状况、肿瘤组织淋巴细胞浸润多少等。如管状腺癌5年生存率为60%，而黏液腺癌仅40%;高分化者5年生存率为71%，中分化者为60%，低分化者仅为30%;广泛纤维化的肿瘤5年生存率为45%，而纤维化少者为75%;淋巴细胞浸润少者5年生存率为40%，浸润明显者可达95%。 5.手术性质 如前所述，根治性手术、姑息性手术和捷径等手术的5年生存率有明显的差异。 6.辅助治疗 放疗、化疗等辅助治疗的应用可以减少大肠癌局部的复发率和远处的转移率，提高患者的5年生存率。 7.肿瘤的生物学特征 近年的流式细胞检测发现肿瘤细胞的DNA以非整倍体为主者，而非整倍体与较晚的病期有关，其远期存活率低于以二倍体细胞为主者，如Armitage等报道二倍体患者的5年生存率为43%，而异倍体患者仅19%。其他如“增殖指数”、p53基因突变等也是大肠癌独立的预后指标。 综上所述，目前的大肠癌分期方法虽对患者预后判断有一定的预示作用，但它还远未包括其他与预后相关的因素，特别是未能包括涉及肿瘤细胞生物学和分子遗传学等显然与患者预后相关的重要因素。因此，临床上常常发现同一分期患者的预后相差甚远。更全面而准确的预后判断指标仍是今后大肠癌研究的重点。

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