了解血管瘤发病机制和治疗进展

血管瘤疾病是否知道吗？这种疾病的危害是很严重的，那我先要了解血管瘤发病机制和治疗进展，下面就是为大家详细解说。

血管瘤发病机制和治疗进展

血管瘤是常见病、多发病.特别在婴幼儿群体中发病率约10%，目前仍认为血管瘤由胚胎血管先天性发育不良所致，具有肿瘤和畸形的双重特性，它可生长于身体的任何部位，以头颈部最为常见，血管瘤大多为良性，婴幼儿的血管瘤还具有自然消退现象，但血管瘤的破坏性(毁容，破坏功能，以及K-M综合症)足可引起致命，是不可忽视的。多年来学者一直不间断地探索、研究。近年来新的研究成果不断，本文就其几个新的学说加以综述，达到一起学习的目的。

一、常见血管瘤分类的再认识

鉴于解剖学上的特点，传统的皮肤血管瘤大致分为：毛细血管瘤、海绵状血管瘤、蔓状血管瘤.但近年来病理学的深入研究认为，毛细血管瘤在增生期有明显内皮细胞增生，而海绵状血管瘤和蔓状血管瘤则无内皮细胞增生，前者属真性血管瘤，后者属血管畸形.真性血管瘤与血管畸形属二种不同疾病，根据有无内皮细胞增生，治疗上是不同的。

二、血管瘤的发病机制

1、血管瘤起源

一种观点认为血管瘤内皮细胞来源于血管发生和血管形成过程中发生突变的内皮祖细胞。有三点依据：(1)某处血管瘤的内皮细胞是源自一个内皮细胞的克隆，具有相同的基因缺陷。(2)不同部位血管瘤内皮细胞的基因缺陷可能不同，但它们都源自一个内皮细胞的克隆。(3)少数血管瘤的家族聚发现象。在这些患者中发现了一些相关的致病基因，提示这些基因缺陷可使内皮祖细胞异常增殖形成血管瘤。

另一种观点认为血管瘤内皮细胞可能来源于胎盘绒毛微血管内皮细胞.主要依据6点：(1)怀孕期间，曾进行绒毛活检者所产婴儿的血管瘤发生几率明显升高，其原因可能是活检导致绒毛微血管内皮细胞脱落增多，通过脐循环进入胎儿体内并种植，增生形成血管瘤;(2)胎盘绒毛微血管内皮细胞的特异性抗原，如GLUTI、FcgammaRII、LewisYantigen(LeY)、merosin等在血管瘤内皮细胞也有表达，提示这两种内皮细胞的同源性;(3)女性发病率明显高于男性，患儿体内雌激素水平升高，瘤体组织中雌激素受体表皮增多，雌激素拮抗剂他莫芳芬能抑制血管瘤内皮细胞增殖，这些现象都说明雌激素及其受体在血管瘤发生中有重要作用，血管瘤是一种雌激素依赖性组织，而胎盘也是;(4)己有许多绒毛膜血管瘤的报道，其病理过程与婴幼儿血管瘤十分相似;(5)这种假设也可以解释某一处血管瘤内皮细胞的克隆现象，因为他们可能来源于一个在胎儿体内种植的绒毛微血管内皮细胞;(6)头面部血管瘤的发病率最高，可能原因是头面部的血管网密度高，进入胎儿循环的绒毛微血管内皮细胞在头面部血管网中滋养、种植的可能性最大。鉴于上述6点：血管瘤内皮细胞来源于胎盘绒毛微血管内皮细胞可能性较大，但也有一些研究结果对此提出了疑问，这包括：(1)2种细胞形态上差异。(2)2种细胞基因突变与否有差异。这些不同的原因还在深入研究。

2、血管内皮细胞增殖失控是血管瘤增殖的因素

血管瘤的组织学特征表现为内皮细胞增殖过度，而内皮细胞增殖失控是血管瘤发病机制的一个重要因素。增殖因子和移植因子抗衡决定血管瘤的消长.目前所发现的血管瘤内皮增殖因子有(1)血管内皮细胞生长因子(VEGF)。(2)成纤维细胞生长因子(FGF)、实验显示：VEGFmRNA和FGFmRNA在增殖期的血管瘤中表达多于消退期。Chang等正常个体和消退期血管瘤表面VEGF,bFGF表达呈正常水平。而VEGF受体在血管瘤源性血管内皮中呈高表达状态。(3)胰岛素样生长因子-2(IGF-2)与细胞增殖有关的生长因子。Ritter测定IGF-2在血管瘤中的表达，结果：IGF-2在增殖期高表达，在消退期低表达。IGF-2蛋白定位于血管瘤血管壁，IGF-2体外培养可促使新生血管生长。(4)血管生长素(Ang)是一族分泌型的细胞因子，有Ang-1、Ang-2、Ang-3、Ang-4，Ang通过激活相应的受体①可抑制内皮细胞凋亡，促内皮细胞生长。②促进内皮细胞出芽迁移。③稳定血管，防止渗液。(5)肿瘤坏死因子-a(TNF-a)是一种单核吞噬细胞源性多功能因子。低剂量诱发血管生成，高剂量抑制血管生长。另外TNF-a能增加IL-8、VEGF、bFGF的基质细胞中的含量，促进新生血管的形成。(6)转化生长因子-p(TGF-p)由吞噬细胞和活化血小板产生，低浓度刺激血管内皮细饱，高浓度抑制内皮细胞，并且参与血管瘤内皮细胞的凋亡。

3、促血管瘤内皮细胞凋亡因素的减弱

细胞凋亡是血管瘤自发消退的重要环节，实验发现增殖期血管瘤中细胞凋亡水平低，退化期血管瘤凋亡水平高，而以下因素可调控血管瘤的凋亡状况。

⑴.IFN-a通过诱导血管瘤内皮细胞凋亡使其消退。干扰素可调节血管生成相关基因表达，如血管内皮生长因子(VEGF)基因、内皮细胞生长因子相关蛋白(VRP)基因和bFGF等。

⑵.Clusterin是一种与凋亡有关的多功能糖蛋白，它定位于肥大细胞，血管瘤消退期肥大细胞含量最高。有人认为血管瘤内皮细胞的合成增殖释放了(SCF)肥大细胞趋化因子，使肥大细胞聚集，大量的肥大细胞释放Clusterin/apoJ引发血管瘤消退。

⑶.B细胞淋巴瘤/血管瘤基因(Bcelllymphoma/leukemiagene，bel-2)是一种抗凋亡基因，阻止凋亡，促进细胞存活，有实验表明，毛细血管瘤的bel-2表达低，而血管畸形中bel-2表达高于毛细血管瘤.

⑷.丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)是一种与凋亡有关的蛋自，在婴幼儿毛细血管瘤中的高表达(可能促调亡)。

⑸.激素：激素诱导的血管瘤消退期和自发的消退期的血管瘤组织均发现线粒体细胞色素b基因的表达比增殖期，完全消退期高，推测线粒体细胞色素b通过调节凋亡使血管瘤消退，激素治疗使血管瘤内皮细胞增殖能力降低，调亡增强。

⑹.免疫系统参与细胞的凋亡

近年研究表明，婴幼儿血管瘤内皮细胞主要通过Fas/FasL介导的死亡受体通路使细胞凋亡。FasL主要由T细胞产生，NK细胞也可产生FasL，这些细胞的数量和活性与机体免疫功能密切相关，如果在婴幼儿血管瘤组织中这些细胞数量增多，活性增强，就可使内皮细胞凋亡增多，血管瘤消退，免疫功能参与血管瘤的消长。另一种现象：胎儿出生后，不能经胎盘获得母体免疫因子，血液中免疫因子浓度迅速不降，而在前6个月中，婴儿自身免疫系统发育尚不完善，主要依赖母乳获得免疫因子，自身免疫细胞的数量少且功能差，6个月后，婴儿的免疫系统逐渐发育成熟，自身免疫细胞数量和活性逐渐提高，与此巧合的是，婴幼儿血管瘤一般在出生后l～2周出现，在前6个月中增殖速度最快，1年后开始消退。可以肯定，血管瘤内皮细胞的“种子”，在胎儿时期即已存在，但为什么到出生后才-开始迅速增殖?可能的原因是出生后婴幼儿血液内的免疫因子迅速下降，同时自身免疫细胞数量、活性少，不能抑制血管瘤内皮细胞的异常增殖，直到6个月以后，随着婴儿免疫系统发育的完善，抑制能力增强，血管瘤的增殖速度即开始下降。l岁后，其抑制能力超过增殖能力，血管瘤就开始消退，直到消失.综上6点，促凋亡因素的减弱是血管瘤增殖的一种原因。

4、基因突变因素与血管瘤有关

随着分子生物学检测方法的不断提高，婴幼儿血管瘤形成的基因研究也有了一些进展，使人们对血管瘤发病的细胞和分子基础有了全新的认识。

⑴.血管瘤基因的突变

一处血管瘤使一个或几个内皮细胞的克隆体，具有同源性.在体外培养中观察他们的增殖，迁移速率与正常内皮细胞不同，其迁移能被血管生产抑制剂即eudostatin激活，正常内皮细胞则被抑制，推测血管瘤的内皮细胞染色体有突变。其基因改变大致分三类：①对血管形成的调节剂(如vEGF、bFGF)有直接作用的始动基因;②在血管形成中没有明显作用的上调基因，如GLUT-1;③由突变而导致下流基因的相应改变。此改变对肿痛的生长无影响，但对血管瘤患儿可带来严重后果，如巨大肝血管瘤导致患儿甲状腺功能减退。

⑵.等位基因的缺失

研究者发现增殖期血管瘤有明显的等位基因缺失，在对VEGFS行基因测序后发现VEGFR2(FLK1/KDR)有一错义突变(Pll47s)，VEGFR3(FLT4)亦有一错义突变(Pa54s)。这说明VEGF信号通道的改变可能与血管瘤形成有关。

血管瘤组织中位于5q上杂合子缺失。有4例血管瘤婴幼儿家族，3例家族与5q有关，致病基因位于D5s1469、D5s611，长度38cm，相应于染色体5q31～33。