急性重症胆管炎的病因病理

时间 : 2016-01-20 16:55:34 来源：

[摘要]

急性梗阻性化脓性胆管炎（AOSC）是细菌感染引起的胆道系统的急性感染性疾病，是胆道外科各种疾病常见的合并症。大多在胆道梗阻因素的基础上发生，如胆道梗阻未能解除，感染未能控制，病情可进一步发展，则可出现右上腹疼痛、寒战、高热、黄疸、休克、神志障碍等严重症状。它亦是肝内、肝外胆管结石最凶险的并发症，亦称

病因

本病的特点是在胆道梗阻的基础上伴发胆管急性化脓性感染和积脓，胆道高压，大量细菌内毒素进入血液，导致多菌种、强毒力、厌氧与需氧菌混合性败血症、内毒素血症、氮质血症、高胆红素血症、中毒性肝炎、感染性休克以及多器官功能衰竭等一系列严重并发症。其中感染性休克、胆源性肝脓肿、脓毒败血症及多器官功能衰竭为导致病人死亡的三大主要原因。病因和发病机制尚未完全清楚，主要与以下环节有关。

1、胆管内细菌感染正常人胆管远端Oddi括约肌和近端毛细胆管两侧肝细胞间的紧密连接分别构成肠道与胆道、胆流与血流之间的解剖屏障；生理性胆汁流动阻碍细菌存留于胆管黏膜上；生理浓度时，胆汁酸盐能抑制肠道菌群的生长；肝脏Kupffer细胞和免疫球蛋白可形成免疫防御屏障，因此正常人胆汁中无细菌。当胆道系统发生病变时（如结石、蛔虫、狭窄、肿瘤和胆道造影等），可引起胆汁含菌数剧增，并在胆道内过度繁殖，形成持续菌胆症。目前认为，细菌也可通过淋巴管、门静脉或肝动脉进入胆道。AOSC术中胆汁细菌培养阳性率可高达95.64%～100%。当胆道急性化脓性感染经手术去除梗阻因素，确认临床治愈后，较长时期胆汁内细菌仍然存在。目前对胆汁难以净化的原因和机制尚不十分清楚。细菌的种类绝大多数为肠源性细菌，以需氧革兰阴性杆菌阳性率最高，其中以大肠埃希杆菌最多见，也可见大肠埃希杆菌、副大肠埃希杆菌、产气杆菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌和克雷白杆菌属等。革兰阳性球菌则以粪链球菌、肺炎球菌及葡萄球菌较多见。随着培养、分离技术的改进，胆汁中厌氧菌检出率明显增高，阳性率可达40%～82%，菌种也与肠道菌组一致，主要为类杆菌属，其中以脆弱拟杆菌、梭状杆菌常见。需氧和厌氧多菌种混合感染是AFC细菌学特点。细菌产生大量强毒性毒素是引起本病全身严重感染症候、休克和多器官衰竭的重要原因。细菌是急性胆管炎发病的必要因素，但并非有菌胆症的病人均发病。近来，不少临床和实验研究结果表明，脓毒症的严重程度及病死率并不完全依赖于侵入微生物的种类和毒力。

2、胆道梗阻和胆压升高导致胆道梗阻的原因有多种，我国常见的病因依次为：结石、寄生虫感染（蛔虫、中华分支睾吸虫）、纤维性狭窄。其他较少见的梗阻病因有：胆肠吻合术后吻合口狭窄、医源性胆管损伤狭窄、先天性肝内外胆管囊性扩张症、先天性胰胆管汇合畸形、十二指肠乳头旁憩室、原发性硬化性胆管炎、各种胆道器械检查操作等。西方国家则以胆管继发结石和乏特壶腹周围肿瘤较多见。胆道梗阻所致的管内高压是AFC发生、发展和恶化的首要因素。动物实验证明，结扎狗的胆总管，向胆管内注入大肠埃希杆菌，狗在24h内出现高热，2天内死亡。如果向未结扎胆总管的胆管内注入等量的大肠埃希杆菌，动物则不发生症状。实验还证明，当胆管内压2.9kPa（30cmH2O）时，细菌及其毒素即可反流入血而出现临床感染症候。梗阻愈完全，管内压愈高，菌血症和内毒素血症发生率愈显著。在胆管持续高压下，胆-血屏障损坏是胆道内细菌反流入血形成菌血症的前提。通过向胆道内逆行注入各种示踪物质，借助光镜、电镜和核素等技术已经显示，在胆道高压状态下胆道循环系统反流的可能途径：①经肝细胞反流：当胆道梗阻和胆汁淤滞时，肝细胞可通过吞噬的方式将胆汁中成分吸入肝细胞胞质内，并转送到Disse间隙。②经肝细胞旁路反流。临床观察也发现，不少AFC病人作胆管减压术，当排出高压胆汁后，血压迅速回升和脉率减慢，显然难用单纯感染性休克合理解释，表明有神经因素的参与。

3、内毒素血症和细胞因子的作用内毒素是革兰阴性菌细胞壁的一种脂多糖成分，其毒性存在于类脂A中。内毒素具有复杂的生理活性，在AOSC的发病机制中发挥重要作用。

（1）内毒素直接损害细胞，使白细胞和血小板凝集，内毒素主要损害血小板膜，亦可损害血管内膜，使纤维蛋白沉积于血管内膜上增加血管阻力，再加上肝细胞坏死释放的组织凝血素，因而凝血机制发生严重阻碍。血小板被破坏后可释放血栓素，它可强化儿茶酚胺等血管活性物质，引起外周血管的收缩以及肺循环改变。血小板凝集导致微循环中血栓形成，堵塞微血管，使毛细血管的通透性增加，这种微血管障碍可遍及全身各重要器官，引起肺、肾和肝等局灶性坏死和功能紊乱。

（2）内毒素刺激巨噬细胞系统产生一种多肽物质即肿瘤坏死因子（TNF），在TNF作用下发生一系列由多种介质参与的有害作用：①TNF激活多核白细胞而形成微血栓，血栓刺激血管内皮细胞释出白介素和血小板激活因子，使血小板凝集，促进弥漫性血管内凝血（DIC）。②被激活的多核白细胞释放大量氧自由基和多种蛋白酶。前者加重损害中性粒细胞和血管内皮细胞而增加血管内凝血，还损害组织细胞膜、线粒体膜和溶解溶酶体，严重破坏细胞结构和生物功能。后者损害血管内皮细胞和纤维连接素并释放缓激肽，增加血管扩张和通透性，使组织水肿和降低血容量。③TNF通过环氧化酶催化作用，激活花生四烯酸，产生血栓素和前列腺素，前者使血管收缩和血小板凝集，后者使血管扩张和通透性增加。④TNF还经脂氧化酶作用，使花生四烯酸产生具有组胺效应的白细胞三烯，加重血管通透性。在休克进展中，组织严重缺血缺氧、结构破坏，又可释放出多种毒性体液因子，如组胺、五羟色胺、氧自由基、多种蛋白水解酶、心肌抑制因子、前列腺素和内腓肽等，进一步加重组织损害，形成了以细菌毒素为主、启动并激活体内多种体液介质参与的相互促进的恶性循环。由肠道阳性球菌所产生外毒素，也参与了收缩血管、溶解血细胞和凝集血小板等作用。

（3）内毒素激活补体反应：补体过度激活并大量消耗后，丧失其生物效应，包括炎性细胞趋化、调理和溶解细菌等功能，从而加重感染和扩散。补体降解产物刺激嗜碱性粒细胞和肥大细胞释放组胺，加重血管壁的损伤。

（4）产生免疫复合物：一些细菌产生的内毒素具有抗原性，它与抗体作用所形成的免疫复合物，沉积在各脏器的内皮细胞上，可发生强烈免疫反应，引起细胞发生蜕变、坏死，加重多器官损害。

（5）氧自由基对机体的损害：AFC的基本病理过程（胆道梗阻、感染、内毒素休克和器官功能衰竭、组织缺血/再灌注）均可引起氧自由基与过氧化物的产生，氧自由基的脂质过氧化作用，改变生物膜的流动液态性，影响镶嵌在生物膜上的各种酶的活性，改变生物膜的离子通道，致使大量细胞外钙离子内流，造成线粒体及溶酶体的破坏。氧自由基还可通过激活磷脂酶，催化膜磷脂释放对白细胞具有趋化作用的花生四烯酸和血小板激活因子，从而使白细胞大量积聚，加重炎症反应。这些白细胞又产生大量氧自由基，形成恶性循环，对机体组织和肝胆系统造成严重损害。

4、高胆红素血症正常肝脏分泌胆汁的压力为3.1kPa（32cmH2O）。当胆管压力超过约3.43kPa（35cmH2O）时，肝毛细胆管上皮细胞坏死、破裂，胆汁经肝窦或淋巴管逆流入血，即胆小管静脉反流，胆汁内结合和非结合胆红素大量进入血循环，引起以结合胆红素升高为主的高胆红素血症。如果胆管高压和严重化脓性感染未及时控制，肝组织遭到的损害更为严重，肝细胞摄取与结合非结合胆红素的能力急剧下降，非结合胆红素才明显增高。高胆红素血症是加重AFC不可忽视的因素，其危害尚不完全清楚，较肯定的有：①胆红素进行性增高，可导致各脏器胆红素沉着，形成胆栓，影响各主要脏器的功能。②胆汁酸有抑制肠腔内大肠埃希杆菌生长和清除内毒素的作用，当梗阻性黄疸时，肠内缺乏胆酸，大肠埃希杆菌大量繁殖及释放大量内毒素。AFC的胃肠黏膜受损加重，导致细菌和内毒素吸收移位至门静脉。另外，梗阻性黄疸及胆管感染时肝脏网状内皮系统清除细菌和毒素的功能减弱，门静脉内的细菌和毒素易进入体循环，更加重了胆源性内毒素血症的程度。③肠内缺少胆酸使脂溶性维生素不能吸收，其中维生素K是肝内合成凝血酶原的必需成分，因而可导致凝血机制障碍。

5、机体应答反应

（1）机体应答反应异常：临床常注意到，手术中所见病人的胆道化脓性感染情况与其临床表现的严重程度常不完全一致。仅仅针对细菌感染的措施，常难以纠正脓毒症而改善病人预后。上述现象提示必有致病微生物以外的因素在脓毒症发病中起着支配作用。近年来，在细胞和分子水平上逐渐积累的临床和动物实验研究资料正在越来越清楚地揭示，脓毒症的临床病理表现是宿主对各种感染和非感染性损伤因素异常反应而导致体内急性生理紊乱的结果。原有严重疾病所致器官组织的损害和继发感染固然是重要的启动因素，但由各种损伤动因所触发的体内多种内源性介质反应在脓毒症和多器官功能障碍的发病中所起的介导作用也非常重要。

（2）免疫防御功能减弱：本病所造成的全身和局部免疫防御系统的损害是感染恶化的重要影响因素。吞噬作用是人体内最重要的防御功能。肝窦壁上的库普弗细胞占全身巨噬细胞系统即网状内皮系统的70%，它具有很强的清除微生物、毒素、免疫复合物及其他巨分子化学物质的功能，是阻止这些异物从胆管入血或从血液入胆管的重要屏障。胆管梗阻、高压和感染均可削弱库普弗细胞的吞噬功能。AFC的肝组织可发生肝窦严重炎变、坏死，加上过去反复急、慢性交替感染所致的肝纤维化、萎缩或胆汁性肝硬化，库普弗细胞结构和功能受损更甚。血浆中的调理素和纤维连结素是促进巨噬细胞系统吞噬功能的体液介质，感染过程中，它们在血中含量减少，也间接反映出免疫功能下降。阻塞性黄疸病人的细胞和体液免疫机制均受抑制，黄疸加深时间越长免疫受损越重。有实验还证明，梗阻性黄疸动物的细胞免疫功能受损，主要表现为T淋巴细胞识别抗原的能力受到抑制，可能与细胞介导免疫缺陷或产生某种抑制因子有关。

病理

本病的基本病理变化是胆管完全梗阻和胆管内化脓性感染。梗阻部位可在肝外和肝内胆管。梗阻后胆管扩张，管壁黏膜充血水肿、增厚，形成溃疡。胆管内压力升高，有时可达3.92kPa（40cmH20）。胆管腔内充满脓液或脓性胆汁。高压的脓性胆汁可逆行人肝实质，造成肝脏急性化脓性感染，引起肝细胞坏死。肝实质充血肿大，甚至并发多发性胆源性细菌性肝脓肿。少数患者的脓性胆汁可穿越破碎的肝细胞进人肝窦，再循肝静脉至肺静脉，造成肺内胆砂性血栓。同时大量细菌和毒素进入血内，进一步发展成革兰阴性杆菌脓毒症、感染性休克和多系统器官功能衰竭。

（责任编辑：jbwq）