DNA损伤、修复与帕金森病

时间 : 2015-12-30 11:09:29 来源：放心医苑网

[摘要]

a损伤、修复与帕金森病中风与神经疾病杂志2000年第4期第17卷综述作者：商秀丽　张朝东单位：商秀丽　张朝东（中国医科大学附属第一临床学院神经内科，辽宁沈阳110001）　　中图分类号：r742.5　　　文章编号：1003-2754(200

dna损伤、修复与帕金森病

中风与神经疾病杂志2000年第4期第17卷综述

作者：商秀丽张朝东

单位：商秀丽张朝东（中国医科大学附属第一临床学院神经内科，辽宁沈阳110001）

中图分类号：r742.5文章编号：1003-2754(2000)04-0255-02▲

dna修复系统对保持神经系统功能的完整性有重要作用。dna修复机制是由相互作用的基因产物所催化的复杂的酶组成。一个或多个酶或辅助蛋白的改变、缺失或减少都能阻碍修复过程。目前已有在静止细胞和非复制细胞中涉及dna复制和修复的酶含量不足的证据。有些分裂后的脑细胞的基因组不再复制，并且多种dna修复酶的水平降低，这会阻碍dna的修复能力并使神经系统的dna损伤积累。某些人类疾病已清楚地显示出dna修复缺陷的特征，如毛细血管扩张性共济失调，着色性干皮病和库克综合征等。另外，一些原发性神经变性病如脊髓侧索硬化、阿尔茨海默病、帕金森病也表现出修复系统改变。dna修复系统缺陷导致dna损伤的积累，最终导致神经变性。

1dna损伤和修复虽然dna复制过程的高度准确性，但生物体内和环境的因素经常会使dna的结构发生改变，其中dna复制发生碱基配对的错误频率为10-10-10-12。体内的dna有自发性结构改变，包括碱基的异构互变、碱基脱氨基作用、脱嘌呤与脱嘧啶、碱基修饰与链断裂等，物理因素可引起dna的损伤，其中紫外线可引起嘧啶二聚体形成、dna链断裂等。电离辐射可引起dna的碱基变化、脱氧核糖分解、dna链断裂以及各种交联。化学因素也可引起dna的损伤，其中如氮芥、硫芥、环磷酰胺、丝裂霉素、二乙基亚硝胺等烷化剂可引起碱基烷基化、碱基脱落、断裂、交联等损伤。5-溴尿嘧啶、5-氟尿嘧啶、2-氨基腺嘌呤等碱基类似物进入细胞能替代正常的碱基掺入到dna链中而干扰dna合成。亚硝酸盐、羟胺、黄曲霉素等致癌剂能专一修饰dna链上的碱基或通过影响dna复制而改变碱基序列。

各种损伤最后导致dna的点突变、dna核苷酸的缺失、插入或转位、dna链的断裂等。如果损伤未修复，dna遗传密码的翻译和转录将出现异常。

dna修复是细胞对dna受损伤后的一种反应，能够清除缺损，恢复正常的核苷酸顺序。目前为止，哺乳动物的dna修复机制可大概分4种，主要包括以①单个酶直接清除dna损伤而恢复dna正常状态为特征的回复修复；②切除修复是以完整的互补链为模板，是嘧啶二聚体、碱基烷基化、单链断裂等多种dna损伤最普遍的修复方式；③有些情况如dna复制时发生dna损伤，此时dna两条链已分开，则采用重组修复；④dna受到严重损伤时，细胞处于危急状态或dna的两条链损伤临近时，损伤不能被切除修复或重组修复，则诱导sos修复。sos修复随机补充核苷酸，保持了dna双链的完整性，但给细胞带来很高的突变率。

不同的dna损伤和不同的基因区显示dna修复水平各异。这提示整个基因组修复水平不一致。紫外线诱导的环丁二聚体至少有三个水平的修复率：激活基因的慢修复、激活看家基因的快修复、激活基因转录链的加速修复［1］。因此，dna表达较弱的区域dna修复较慢，结果导致dna损伤的积累。在dna修复缺陷病中，尤其是神经变性病中，激活基因和非激活基因dna修复能力的不同是它们临床表达的关键因素。

2脑内dna修复酶除了直接清除dna损伤外，dna修复过程往往需要许多酶的参与。这些酶由一系列相互作用的蛋白组成，由一大家族基因所编码。其中一部分基因已被克隆，如尿嘧啶糖基化酶、dna连接酶。ercc-1、ercc-2、ercc-3、ercc-5、ercc-6也可能是控制dna修复途径的基因，其中一些基因与dna修复缺陷病如着色干皮病、库克综合征等的病理生理有关。

有证据表明有丝分裂后细胞比增生细胞的dna修复酶水平低，dna损伤的修复也较慢，这与dna复制、dna修复活性的诱导及细胞的最终分化状态有关。有丝分裂细胞减少或关闭了dna复制中的一些酶和蛋白的活性水平。并且半保留复制中的一些酶也与dna修复有关，如dna聚合酶α、β和ε、尿嘧啶dna糖基化酶等。korr和schultz通过鼠脑不同类型的细胞的dna修复活性的研究得出脑内dna修复活性较低的证据，如o6-烷基化鸟嘌呤缺损、离子射线、紫外线的dna损伤在神经细胞比其它类型培养细胞的修复慢。

dna聚合酶β在选择互补碱基时有错误倾向，并且错误频率不随年龄变化，它在修复合成中的低准确性可能导致神经dna错误的积累。虽然大多数dna修复酶在脑组织中出现，但活性较低(可能缺少dna复制来加强dna修复)，导致神经细胞dna损伤积累，一旦致死性损伤发生，dna修复机制所起作用微弱，损伤不能修补。dna损伤和修复降低可能在神经变性病的发病机制中起重要作用。

3dna修复缺陷与神经变性病着色性干皮病(xerdermapigmentosum,xp)是常染色体隐性遗传病。患者皮肤对紫外线高度敏感，受紫外线照射后皮肤癌的发生率增加1000倍，其它组织的肿瘤发生也增加。一些患者表现为渐进的神经变性。xp是第一个被发现dna修复缺陷的神经变性病［2］。研究认为紫外线对xp患者dna损伤积累，以及xp患者的生化缺陷，导致缺损不能被修复，阻碍了转录以及必需蛋白的合成，最终导致xp患者的神经细胞变性和早熟性死亡。

毛细血管扩张性共济失调(ataxia-telangiectasia,at)是常染色体隐性遗传病，累及许多器官和组织，尤其是神经、免疫系统和皮肤。研究证实，at患者的细胞株显示遗传不稳定性，如对自发性损伤增多，对x线、离子射线造成的dna损伤修复下降。

downsyndrome(ds)是21三体综合征，临床表现早熟性老化。bernstein认为ds的发病机制与dna修复缺陷有关［3］。ds病人的淋巴细胞经x-线照射后染色体畴变比正常三体多，单链断裂的修复效率比正常个体低，并且认为dna修复效率降低与ds患者白血病的发生有关［3］。

阿尔茨海默病(alzheimerdisease,ad)以早老及早老性痴呆为特征。实验表明x-线、紫外线、烷化剂诱导的损伤的修复效率比正常对照低［4］，并认为ad患者存在dna修复缺陷导致异常dna积累，最终阻碍转录和蛋白合成。

4dna损伤、修复与帕金森病帕金森病(parkinsondisease,pd)是以震颤、强直、运动减少三大主症为临床表现的神经系统原发变性病。病理改变主要是黑质神经元变性。目前pd的病因和发病机制不清。

有人将pd患者的淋巴细胞x线、紫外线、博来霉素等处理后表现出dna修复缺陷，自发产生的dna损伤的异常堆积、细胞早熟性死亡［5］。近来，已将常染色体显性遗传pd的基因定位在4q21-23［6］,又发现此区α-synuclein基因突变导致pd的表现型［7］。常染色体隐性遗传pd的基因定位于6q25.2-27［8］，在此候选区发现parkin基因突变［9］，并相继在此区发现6种基因缺失。目前parkin基因区缺失突变的高突变率原因不明，或许与dna损伤、修复有密切关系。pd患者的基因损伤与修复研究对其发病机制的探讨显示出重要意义。

mptp动物模型的成功以及家族性pd的α-synuclein基因突变的发现，使大多数研究者认为pd是遗传和环境共同作用的结果。与此相反，mptp抑制线粒体复合物ⅰ活性的发现，使人们开始对线粒体功能紊乱的pd的单因致病论越来越重视。目前已证实pd黑质的线粒体呼吸链复合物ⅰ活性下降，并认为是导致线粒体功能紊乱的主要原因。另外，氧化压力是老化的主要损伤因素，pd黑质神经元的氧化损伤也有很多报导。目前线粒体呼吸链紊乱和氧化压力已被认为是pd黑质神经元死亡的主要原因，线粒体是细胞内耗氧生成能量的主要细胞器，吸取的氧90%在线粒体被利用，因此线粒体比核dna更易于暴露于氧化压力。用限制性片段长度多态分析证实mtdna的突变率比核dna的突变率高16倍。线粒体nda缺少组蛋白的保护，修复系统又较弱，mtdna复制的多聚酶γ的高度错误率等导致mtdna突变率高，修复水平低。目前线粒体已成为研究pd发病机制的热点。

这来研究发现二个pd患者mtdna的多种缺失和八个突变，导致氨基酸替代［10］，并在pd死者脑内发现134种不同形式的mtdna缺失。这些缺失或突变如不被修复而积累可能导致pd黑质神经元死亡。许多研究者已找到pd编码复合物ⅰ亚单位和自由基代谢酶的基因突变。swerdlow用不含线粒体dna的神经纤维瘤细胞与pd患者的血小板融合(仅含患者的mtdna)，结果出现明显的复合物ⅰ受损，从而认为该实验中复合物ⅰ的产生与mtdna有关，且此过程中不被正常核dna所纠正［11］。为了进一步回答mtdna突变在pd中是原发还是继发问题，又进一步用15个母系下传和7个父系下传的pd家族患者的血小板做杂交试验，发现母系下传的pd患者的mtdna的杂交株有较低的复合物ⅰ活性等，从而认为某些pd患者的mtdna突变是原发事件［12］。但目前mtdna突变的确切机制不明，更进一步的研究仍很必要，线粒体内氧化压力可能是促进因素，年龄相关的氧化损伤加强了线粒体损伤的危险。■

参考文献：

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［7］polymeropoulosmh,lavedanc,leroye,etal.mutationintheα-synucleingeneidentifiedinfamilieswithparkinson'sdisease［j］.science,1997;276:2045-2047.

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［9］kitadat,asakawas,hattorin,etal.mutationintheparkingenecauseautosomalrecessivejuvenileparkinsonism［j］.nature,1998;392:605-608.

［10］ozawat,hayakawam,katsumatak,etal.fragilemitochondrialdna:themissinglinkintheapoptoicneuronalcelldeath［j］.biochembiophysrescommun,1997;235:158-161.

［11］swerdlowrh,parksjk,millersw,etal.originandfunctionalconsequencesofthecomplexidefectinparkinson'sdisease［j］.annneurol,1996;40:663-667.

［12］swerdlowrh,parksjk,wootengf,etal.matrilinealinheritanceofcomplexidysfunctioninamultigenerationalparkinson'sdiseasefamily［j］.annneurol,1998;44:873-881.

收稿日期：1999-10-06

修订日期：2000-07-20

（责任编辑：jbwq）

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