A型肉毒毒素治疗局限性肌张力障碍和肌肉痉挛

时间 : 2015-12-29 17:42:11 来源：放心医苑网

[摘要]

肉毒毒素治疗局限性肌张力障碍和肌肉痉挛中华神经科杂志1999年第3期第32卷论著作者：汤晓芙　万新华　黄光　张秋滨　李涛单位：汤晓芙　万新华　黄光　张秋滨　李涛　　100730中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院神经科　　关键词：肉毒

a型肉毒毒素治疗局限性肌张力障碍和肌肉痉挛

中华神经科杂志1999年第3期第32卷论著

作者：汤晓芙万新华黄光张秋滨李涛

单位：汤晓芙万新华黄光张秋滨李涛100730中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院神经科

关键词：肉毒杆菌毒素；a型；张力障碍；肌痉挛

【摘要】目的探索a型肉毒毒素(btx-a)在神经肌肉疾病中的治疗应用，证实和比较国产btx-a（cbtx-a）与美国产btx-a(botox)治疗局限性肌张力障碍和肌肉痉挛等的疗效和不良反应。方法4年间用botox和cbtx-a分别注射治疗192和593例局限性肌张力障碍和肌肉痉挛等运动障碍性疾病，共计785例,注射1393次。随访3～48个月，分析前瞻性、开放性临床研究的结果。结果botox或cbtx-a的疗效没有明显差别，症状完全缓解占30.4%，明显改善占57.8%，部分改善8.9%，无效1.4%（11例资料不全）。疗效平均持续约3～5个月。最引人关注的并发症是眼睑下垂和吞咽困难，一般程度不重，约数周内自行好转。botox与cbtx-a治疗的反应潜伏期、疗效持续时间、综合治疗和患者的主观改善差异均无显著性意义，但治疗达到相似疗效所需cbtx-a的剂量较大，且cbtx-a组有5例注射后数天内出现皮疹，其余不良反应两组之间差异无显著性意义。绝大多数患者需重复注射维持疗效。肌肉痉挛复发多为部分复发，重复注射的疗效没有下降，反应潜伏期和疗效持续时间保持不变，所用剂量也相对稳定或略有减小。结论局部注射botox或cbtx-a确为一种安全有效、简便易行的治疗手段。国产制剂疗效确实，综合评价不亚于botox；且价格便宜，虽然个别患者可出现过敏反应，却仍不失为治疗局限性肌张力障碍和肌肉痉挛的较好选择。

thetreatmentoffocaldystoniaandmusclespasmwithbotoxandcbtx-a

tangxiaofu,wanxinhua,huangguang,etal.departmentofneurology,pekingunionmedicalcollegehospital,chineseacademyofmedicalsciences,beijing100730

【abstract】objectivetoconfirmandcomparethetherapeuticefficaciesofcbtx-a(madebylanzhoubiologicalproductsinstitute,china)andbotox(fromallerganinc.,us)forfocaldystoniaandotherneurologicaldisorderscharacterizedbyinvoluntaryorabnormalmusclecontractions.methodswetreated785patientswithmedicallyintractablefocaldystoniaandmusclespasmintwogroups,192caseswithbotoxand593caseswithcbtx-a.atotalof1393treatmentsweregivenovera4-yearperiod.theresultsofaprospectiveopenstudywereanalyzed.resultsconsiderableimprovementofthesymptomswasobservedinallpatientsbut11(1.4%)witheitherbotoxorcbtx-a,30.4%wereratedasexcellent,57.8%asmarkedimprovement,and8.9%asmoderateimprovement.thesideeffectswereusuallyminorandtransient.themostconcernedcomplicationsafterinjectionswereptosisanddysphagia.therewasnosignificantdifferenceintheclinicaleffectsbetweenthesetwokindsofpreparations,includingthelatencyofresponse,themaximalbenefitandthedurationofimprovement.thepatients′subjectiveassessmentsweresimilartoo.buttherequesteddoseofchinesepreparationwhichproducedthesimilareffectswasstatisticallyhigherthanthatofbotox;andskinrashappearedwithinafewdaysafterinjectionsin5casesofthecbtx-agroup,butnoneoccurredinthebotoxgroup.therewerenostatisticaldifferencesintheotheradversereactionsbetweenthem.thetreatmentwasneededtorepeatinmostpatientstomaintaintheeffects.thepretreatmentscoresofthereinjectionwereslightlylower.moreover,aprogressivereductioninposttreatmentscoreswasobservedinhfsandcd,withthelatencyofresponse,thedurationofimprovementanddosesunchangedorlowerthantheinitialone.conclusiontheinjectionsofbothkindsofthepreparationweresimpleandeffectiveforthetreatmentoftheout-patientswithfocaldystoniaandmusclespasm.thechinesepreparationisalittlelesspowerfulbutmuchcheaperthanbotox.althoughafewpatientswereallergictocbtx-a,ithasbeenconsideredavaluabletreatmentformostofthesepatientsinchina.

【keywords】botulinumtoxintypeadystoniamusclespasticity

肌张力障碍和肌肉痉挛是神经科临床常见而难治的一组症候群。90年代以来，国外用a型肉毒毒素（btx-a）治疗多种运动障碍性疾病（md）取得可喜疗效，被认为是近年神经科治疗领域的重要进展［1,2］。我们从1992年始，在对肌张力障碍及肉毒毒素的治疗应用进行综述的基础上［3,4］，试用美国产btx-a（botox）对面肌痉挛、眼睑痉挛、meige综合征和痉挛性斜颈进行治疗研究，获得显著疗效［5］。1993年10月国产注射用a型肉毒毒素（cbtx-a）问世，试用cbtx-a与botox治疗痉挛性斜颈的结果比较给了我们很大鼓舞［6］。我们报道btx-a注射治疗多种局限性肌张力障碍和肌肉痉挛等md的前瞻性、开放性临床研究的结果，并进行国产与美国制剂的对比分析，旨在探索btx-a在神经科疾病中的治疗应用。

资料和方法

一、资料

1993～1997年间本院神经科门诊自愿接受botox或cbtx-a注射治疗的患者近千例，统计治疗后至少随访1次的患者，共785例。男性347例，女性438例，平均年龄45岁，平均病程52个月。均为理疗、针灸、中西药及手术治疗不满意者。包括偏侧面肌痉挛（hfs）488例，眼睑痉挛（bs）85例，meige综合征26例，口下颌肌张力障碍（omd）4例，痉挛性斜颈（cd）159例，痉挛性构音障碍（sd）3例，书写痉挛（wc）5例，其他形式的局灶性肌张力障碍7例，卒中、脊髓病、脑性瘫痪所致痉挛状态（spasticity）5例，多发性硬化的痛性痉挛1例，局部病变致痛性肌紧张2例。

二、药物

美国allergan公司提供的botox（1993～1996年）4u/ng，100u/支，治疗192例患者；我国卫生部兰州生物制品研究所生产的cbtx-a（1994～1997年）25u/ng，100～110u/支，治疗593例患者。

三、注射方法

遵循个体化原则以谋求最佳疗效。患者取坐位或卧位。对临床观察难以确认的痉挛肌肉，则在肌电图（emg）监视下进行治疗。

四、评估、随访

治疗前在专家门诊确诊，并行有关的电生理检查及摄像记录。注射后1～2周复诊，注重对比观察，评价记录。hfs和bs按cohen标准分级［7,8］，cd根据tsui分度评分［9］，痉挛状态的肌张力变化根据ashworth分度评分［10］。此后间隔1、3个月复诊或通讯定期随访，并根据治疗后运动功能的改善、日常生活能力的提高及相关疼痛和震颤的缓解，对治疗进行主观评价，进步以0～10分计。患者要求且症状复发＞50%（cohen、tsui、ashworth评分等）、间隔3个月以上，再行第2次注射。

规定潜伏期为注射后出现第1个好转迹象的天数，痉挛程度改善至少持续2周为有效。治疗后tsui评分下降0%～10%为无效，下降11%～50%为部分改善，下降51%～80%为明显改善，下降81%～100%为完全缓解；cohen及ashworth评分降至0级为完全缓解，下降2～3级为明显改善，下降1级为部分改善，不变为无效。meige综合征、omd、sd、wc等其他形式的局灶性肌张力障碍和局部肌紧张，则根据患者的主观感受、客观检查和录像评判疗效，分为完全缓解、明显改善、部分改善和无效。

五、统计分析

全部数据经epi5、epss等统计软件处理，等级资料按ridit法计算。

结果

一、btx-a治疗各种运动障碍性疾病的疗效（表1）

表1a型肉毒毒素治疗各种运动障碍性疾病的疗效

疾

病总

例数药物例数百分率(%)abcdeabcde1117botox52586144.449.65.10.9371cbtx-a119236102432.464.32.70.51.1230botox10163133.353.310.03.355cbtx-a15355027.363.69.1312botox18308.366.725.018cbtx-a112505.666.727.8432botox71761122.654.819.43.23.1127cbtx-a3462223628.151.218.22.54.7注：1：hfs；2：bs；3：omd/meige；4：cd；a：完全缓解；b：明显改善；c：部分改善；d：无效；e：资料不全

1.hfs:botox与cbtx-a注射后，症状明显改善者分别为94.0%和96.7%,差异无显著意义。

2.bs:botox与cbtx-a注射后，症状明显改善者在botox组和cbtx-a分别为86.6%和90.9%,差异无显著意义。

hfs与bs注射后不良反应一般程度不重，均无须特殊处理。分析btx-a注射后发生眼睑下垂相关因素的结果表明，眼睑下垂者的年龄较大，注射剂量较多。

3.meige综合征及omd:botox与cbtx-a注射治疗26例meige综合征和4例omd，症状明显改善者分别为75.0%和72.3%。主观改善平均分别为7.1和6.6分。

4.cd:botox和cbtx-a注射治疗159例，症状明显改善者分别为77.4%和79.3%。cd患者注射后最常见的并发症是局部疼痛、颈肌无力和吞咽困难，不良反应在几周内自行好转,差异无显著意义。

5.sd:cbtx-a治疗3例内收型sd患者，注射后都有一定程度的改善，好转持续4～10周。不良反应有喉头痒、饮水呛咳和声嘶。

6.wc:cbtx-a治疗5例，2例判为无效，3例注射后写字手抖减轻，但仅1例书写功能好转较明显，余2例持笔乏力，故仅有可疑的疗效。

7.其他形式的局灶性肌张力障碍和痉挛状态:botox和cbtx-a注射治疗其他形式的局灶性肌张力障碍7例及各种病因所致的痉挛状态和肌肉紧张8例，9例患者有明显的功能改善，无特殊并发症。

二、botox与cbtx-a的比较

192例注射botox，剂量为12.5～300.0u；593例注射cbtx-a，剂量为5.0～400.0u。两组患者的治疗前情况：hfs、bs和cd患者的性别、年龄、病程、病情的可比性合格。在hfs、bs和cd患者中，botox与cbtx-a治疗的反应潜伏期、疗效持续时间、综合疗效和患者的主观改善相比均无显著性差异，但治疗所需剂量在cbtx-a组较高，有显著性差别。cbtx-a组5例出现皮疹；botox组无一例发生。余不良反应如眼睑闭合不全、吞咽困难等，两组之间没有统计学差异。

三、长期疗效

4年间治疗785例，共计注射1393次（botox305次，cbtx-a1088次）。随访3～48个月，绝大部分患者需重复注射才能维持疗效。334例注射2次以上（42.5%），149例注射3次以上（19.0%），27例注射5次以上（3.4%），最多注射15次。放弃重复注射者多为经济或地域条件所限，部分患者则因为疗效持续时间不够长或伴随的不良反应而放弃。

分析116例至少注射cbtx-a3次的hfs、bs和cd的结果显示，肌肉痉挛复发多为部分复发，第3次注射前的cohen、tsui评分和患者自觉症状仍较首次治疗前为轻。第3次注射后症状再次消失或缓解，疗效没有下降。14例cd在1～3次治疗后，症状缓解持续1年以上，3例2年无复发。1例cd和2例meige综合征患者在3～5次的有效治疗后，对cbtx-a注射的反应下降。

讨论

肌张力障碍的治疗一直是神经科医生感到棘手的难题，对我们观察的病例，注射前最多见的治疗是中药针灸、苯二氮类和抗癫痫药。探索性的口服药物治疗均作用轻微或短暂，加大剂量对局部症状可有改善，但出现患者不能耐受的全身毒副作用。手术治疗多有肯定疗效，但创伤明显，且具一定的危险性，也有相当数量的病例复发。btx-a用于治疗许多以不自主肌肉收缩为特征表现的疾病或症候群以来，因效力较大、疗效确实、毒副作用少、操作简便易行等特点，成为治疗各种局限性肌张力障碍如cd、bs、meige综合征、职业性痉挛、sd及面肌痉挛的首选方法［2,3］。对痉挛状态、震颤、抽搐、肌阵挛、肌蠕动、痛性肌强直、不明原因肌肥大等也有较多用btx-a治疗的报道［10-12］。

我们总结分析botox与cbtx-a治疗各种运动障碍性疾病785例的结果，患者以hfs最为多见（62.2%），这与泰国的一个大宗病例报告一致，反映hfs在亚洲人口高发的特点［11］。其次是cd（20.3%）、bs（10.8%）、meige综合征/omd（3.8%）、wc（0.6%）、sd（0.4%）等。除11例资料不全、11例无效外，其余患者在注射botox或cbtx-a后症状都有不同程度的改善，88.2%（693/785）的患者症状显著好转。疗效平均持续3～5个月。重复治疗依然有效，所用剂量也相对稳定或略有减少。

cbtx-a与botox两种btx-a制剂的临床疗效相似，但差别也是存在的。第一，它们的生产、提纯方式不同，造成其单位重量、化学和生物学品质不同。botox4u/ng（指神经毒素与血凝素的蛋白复合体，下同），cbtx-a25u/ng；美国制品在冻干过程中加入人血白蛋白以维持其稳定性，其毒力丧失甚多（50%～90%）［7,10］；也就是说，botox有血制品的潜在危险，抗原性也更强。国产制品采用不同的冻干保护剂，毒力丧失较少（10%～20%）［7］。第二，从本研究结果来看，达到相似的疗效所需cbtx-a的剂量要稍多于botox，提示单位剂量的cbtx-a效力可能略低于botox。第三，cbtx-a组5例注射后数天内出现皮疹，botox组无一例发生，这可能与国产制剂的纯度低有关。第四，价格上，同样单位的btx-a，botox约为cbtx-a的8～10倍。

我们认为，btx-a作用机制明确，效果肯定，通过酶效应阻滞突触前膜乙酰胆碱囊泡的量子性释放，其化学性去神经作用引起肌肉松弛，可迅速缓解或消除肌肉痉挛及相关症状，减轻患者的身心痛苦，明显改善患者的生活质量。局部注射botox或cbtx-a确为一种安全有效、简便易行的治疗手段。国产制剂疗效确实，价格便宜，药源有保证，虽个别患者出现过敏反应，但基于我国目前的经济发展状况，对大多数患者而言，仍不失为治疗的较好选择，有着广阔的临床应用前景。但同时也应注意，btx-a治疗因其操作简便、需重复注射维持疗效等特点易被滥用。btx-a又是已知细菌毒素中毒力最强的一种，大剂量时，如2000u(botox)即能置人于死地；且具有免疫原性，循环抗体的产生可使重复注射无效［8,9］；故严格操作规程、掌握适当的剂量及重复注射间隔极为重要。

参考文献

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(收稿：1998-08-20修回：1999-01-04)

（责任编辑：jbwq）