阿尔茨海默病药物治疗探索

时间 : 2015-12-29 17:41:23 来源：放心医苑网

[摘要]

茨海默病药物治疗探索中华神经科杂志1998年第3期第31卷*综述*作者：苏美芳单位：200040上海医科大学附属华山医院神经内科　　阿尔茨海默病（ad）病因不明，治疗棘手，但药物探索研究一直在进行［1］。本文介绍ad认知与记忆障碍药物探索性

阿尔茨海默病药物治疗探索

中华神经科杂志1998年第3期第31卷*综述*

作者：苏美芳

单位：200040上海医科大学附属华山医院神经内科

阿尔茨海默病（ad）病因不明，治疗棘手，但药物探索研究一直在进行［1］。本文介绍ad认知与记忆障碍药物探索性治疗的现状。

一、神经递质类及肽类

神经递质的研究范围比较广泛，其中胆碱能疗法是热点，期望通过补充乙酰胆碱前体、抑制胆碱脂酶活性、应用胆碱受体激动剂这三项举措来补偿ad病人脑内乙酰胆碱的缺乏。

补充乙酰胆碱前体、应用胆碱和卵磷脂的临床效果未能证实。

胆碱脂酶抑制剂（chei）的治疗效果颇受关注，不断有新的产品进入临床试用，如：氨基丫啶（tacrin，tetrahydroamino-acrine，tha）、四羟氨基丫啶（velnacrine）、毒扁豆碱（physostigmine）等为非选择性且作用时间短的特点，前二药对肝脏毒性大。更新的chei，如：庚烯毒扁豆碱（heptylstigmine）、加兰他敏、synapton、cp-118954等为选择性且作用时间较长的特点；新近推出的如：metrifonate（美曲膦脂，敌百虫）、huperzinea、e2020、hp290、phenserine等，具有选择性且作用时间长的优点，多数还未进入临床试用。

临床应用发现，tacrine和velnacrine有肝脏毒副作用和肠胃道反应，前者1993年由美国fda认可，并载入教科书［2,3］，至今仍在临床使用，资料表明有确实的疗效，治疗后病人的记忆、思维和其他认知技能获暂时改善，推荐使用剂量为每天80～160mg，分4次口服，应用过程中严密监测血清丙氨酸转氨酶(alt)，约半数病人会出现肝功能损害，一旦停药，肝功能可回复正常。据称可使ad患者认知功能有25%～40％改善，且剂量与效果成正比，但也有报告无效的。1997年又有一组234例、多中心、双盲应用tacrine达30周的研究报告，证明对轻、中度ad病人的言语能力、理解能力有较大帮助［4］。还有一组应用美曲膦酯的动物实验结果提示：此药可能只对老龄的记忆损害有效［5］。

胆碱能受体激动剂中，以往所有制剂大多令人失望。新药ens163、ly246078、dup996能选择性作用于m1受体，更少毒副反应，正处在临床试用中。

肽类中，以雌激素的应用最受重视，据称一组更年期妇女应用雌激素替代疗法（ert）后与对照组比较，发现治疗组ad发病率减少，发病年龄推迟，认为雌激素能促进胆碱能神经元生长和生存，减少脑内淀粉样蛋白沉积［6］。但亦有人持不同看法［7］，还有人认为ert防治ad不宜推荐，其理由为雌激素导致子宫内膜癌、乳腺癌的危险性增加。

谷氨酸能治疗基于ad脑的生化代谢异常与病理改变，由于ad病人皮层的n-甲基-d-天冬氨酸（nmda）受体减少，希望加强nmda递质来促进残存的神经元活性。在动物试验中，大剂量甘氨酸可以有效提高小鼠的记忆学习成绩，但也造成肢体瘫痪。研究者还发现人和啮齿类动物同样使用安全性能满意的甘氨酸前体milacemide结果不同：动物有效，人的认知功能未见改善。另有一组人与动物实验用药比较，也有类似结果，虽然啮齿动物组用部分甘氨酸激动剂d-环丝氨酸（d-cycloserine）显示有增强记忆的作用，但ad病人临床治疗组分析，效果不显著［8］。

有人发现一氧化氮在不同程度上参与记忆的发生与受损，认为其有逆行信使作用，刺激谷氨酸的突触前释放，因此，倡导一氧化氮治疗，相关药物研究正在进行，目前尚处临床前期［9］。

二、神经营养性因子（neurotrophicfactors）

近来发现一组有多种不同成分的内源性蛋白质能促进神经系统发育、维持神经系统功能，可用作ad治疗。大量的动物实验表明其能降低胆碱能神经元变性的比率，改善存活脑细胞的功能状态［10］，具体作用机制未明。尽管其中的主要种类：神经生长因子(ngf）、脑源性神经营养因子（bdnf）其药理分析、基础研究还处于临床前试验阶段［10］，有人估计随着生物技术的发展，这种潜在的治疗手段有理论上的可行性。

三、代谢增强剂

针对ad脑细胞糖代谢异常而使氧利用度下降，氢化麦角碱制剂试图提高葡萄糖利用能力，起到增加神经信息传导、改善智能的治疗作用［11］。有多种γ-氨基丁酸（gaba）的衍生物用于增强代谢与学习能力，如：脑复康（piracetam）、奥拉西坦（oxiracetam）、阿尼西坦或三乐喜（aniracetam），新近研制的奈非西坦（nefiracetam）被认为更有效、安全，现该药正进入ⅱ期临床随机、对照、双盲、多中心试用期。维生素b1、b6能促进生物能量转化，增强脑对葡萄糖的摄取、利用，对ad病人起协同治疗作用［12］。有报道同时应用维生素b1及脑复康，效果较单一用药理想，正电子发射体层摄影术(pet)监测发现葡萄糖代谢障碍减轻。

四、细胞膜调节剂

选用乙酰-l-肉碱（acetyl-l-carnitine）能改善神经细胞的可塑性和膜的稳定性，磷脂酰丝氨酸（phosphatidylserine）有助膜的液体流动性，载脂蛋白e4和神经节苷脂gm1均与膜功能状态的保持有关，据报道有8例ad每天用磷脂酰丝氨酸500mg，持续3周，经pet随访发现葡萄糖代谢率增加14．8％，临床智能亦有好转。

五、抗毒治疗

螯合剂针对铁浓度过高，加速了氧化反应，进而自由基聚积，脂质过氧化加重，应用去铁铵（desferrioxamine），希望能减缓病情发展。钙通道阻滞剂的应用是根据神经细胞变性过程中有细胞内钙离子浓度的增高，钙超载导致线粒体膜破坏并过度活化蛋白激酶和磷脂酶，触发细胞功能丧失、凋亡，设想钙通道阻滞剂尼莫的平会阻断这一环节。虽然“钙离子与脑保护”理论分析有合理性，临床观察尼莫的平治疗ad的确切疗效，尚无阳性结果。

六、抗炎治疗

提出抗炎治疗的理由是基于ad的病理表现与流行病学资料的分析。早在1987年，mcgeer等［13］发现在老年斑中有小胶质细胞增生，这种细胞是炎性免疫反应的痕迹，能分泌补体蛋白从而激活免疫系统、杀伤正常神经细胞，所以认为ad发病机制上具有如同“关节炎”一样的慢性炎症是有可能的，流行病调查发现许多用过非激素类消炎镇痛药治疗的关节炎病人ad患病率低，推断为可能非类固醇消炎药，如：消炎痛等对ad防治有效，对此，加拿大温哥华的mcgeer提出了抗炎治疗即抗ad治疗的设想。

七、抗氧化剂

变性疾病中流行着氧化应激过度（oxidativestressexcessive）、自由基自身毒性（free-radical-autotoxicyty）的假说，药物干预旨在提高ad病人体内抗氧化系统水平，改善自由基清除系统的缺陷，据说褪黑素（melatonin）是一种内源性抗氧化物质，效果优于维生素e［14］。近来较广泛使用动植物中天然酶类抗氧化剂。有报道使用银杏制剂egb761疗效显著［15］。

八、精神激动剂

临床观察证明应用单胺氧化酶抑制剂（maols）或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（ssris），对ad病人精神状况有改善，亦同时提高认知能力，但两药不宜同时并用。对焦虑不安、行为异常需及时选择用药，以及长期应用抗精神病药物能起到协助ad治疗的作用［16，17］。

九、抗淀粉样蛋白（anti-amyloid）

ad的病因有“淀粉样蛋白连锁学说”，认为老年斑的形成始于β-淀粉样蛋白（β-ap）的沉积，其毒性导致突触，轴索损伤，继而神经细胞变性凋亡，因此，主张不使老年斑产生的关键在于阻止β-ap产生，促进β-ap代谢，有人认为除了利用药物分解β-ap之外，还需考虑炎症因素，因为老年斑中的反应性小胶质细胞会引起炎性反应促使β-ap合成增多，故应用非类固醇类消炎止痛药作抗炎治疗有益于抗淀粉样蛋白［18］。

十、基因治疗与神经细胞移植

目前还处于理论探讨和积累实验室资料时期。分子遗传学上的新进展、载脂蛋白e4、ps-1（presenilin-1，早老素-1，s182）、ps-2（presenilin-2，早老素-2，ad3）基因突变的发现，激起更多研究者的兴趣，认为利用克隆、基因工程、选择恰当载体，比如将可产生神经生长因子的重组体细胞植入脑部，促使脑功能恢复，有可能成为具有希望性的防治手段。但实验中，复杂问题很多，难点之一是与人类ad相似的动物模型未能建立。

综上所述，现今ad药物治疗的探索性研究是多方面的，一致共识是应该及早开始各种探索性药物治疗来干预病情进展。首选胆碱酯酶抑制剂，亦可采用联合疗法，同时应用抗氧化、抗自由基、代谢增强剂。应用雌激素疗法尚有争议。非特异性消炎镇痛药治疗ad有待证实。基因治疗及神经营养剂的治疗作用还在实验研究阶段。但最终证实药物的疗效，需通过临床随机、双盲对照研究［8］。

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(收稿：1997-12-11修回：1998-04-01)

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