电刺激小脑顶核对血管性痴呆大鼠的治疗作用与机制

时间 : 2015-12-29 17:41:16 来源：放心医苑网

[摘要]

激小脑顶核对血管性痴呆大鼠的治疗作用与机制中国康复医学杂志2000年第3期第15卷基础研究作者：范文辉　朱鸿雁　陈康宁　李露斯单位：范文辉（第三军医大学西南医院神经科，重庆市，400038）；朱鸿雁（第三军医大学西南医院神经科，重庆市，40

中国康复医学杂志2000年第3期第15卷基础研究

作者：范文辉朱鸿雁陈康宁李露斯

单位：范文辉（第三军医大学西南医院神经科，重庆市，400038）；朱鸿雁（第三军医大学西南医院神经科，重庆市，400038）；陈康宁（第三军医大学西南医院神经科，重庆市，400038）；李露斯（第三军医大学西南医院神经科，重庆市，400038）

关键词：小脑顶核；血管性痴呆；电刺激；大鼠

摘要目的：研究电刺激小脑顶核对血管性痴呆（vasculardementia,vd）大鼠的治疗作用与机制。方法：持久性双侧颈总动脉结扎造成老龄大鼠慢性前脑灌注不足，建立近似人类学习记忆障碍的大鼠vd模型。治疗组大鼠小脑顶核给予电刺激，用电脑控制穿梭箱系统检测大鼠的认知能力。结果：慢性前脑灌注不足2个月后大鼠学习记忆能力均下降，4个月后更明显；电刺激痴呆大鼠小脑顶核后，学习及记忆能力明显提高，学习提高更明显。结论：电刺激小脑顶核可显著改善痴呆的大鼠的认知能力。

effectsandmechanismoffastigialnucleusstimulationonvasculardementiainagingrats

fanwenhuizhuhongyanchenkangning

（chinesejournalofrehabilitationmedicine,2000,15(3):132～134）

abstractobjective:toinvestigatetheeffectandmechanismoffastigialnucleusstimulation(fns)treatingvasculardementia(vd)inagingrats.method:chronicfrontalcerebralhypoperfusionwasperformedinagingratsbypermanentbilateralcommoncarotidarteryocclusion(pbccao)method,thustheanimalvdmodelwasestablished.thecognitivefunctionofratswasmeasuredinacomputerizedshuttle-trainingcasebeforeandafterfns.result:thecognitivefunctionofratswasobviouslyreducedaftertwomonthsofthechroniccerebralhypoperfusionandbecameworsefourmonthsofthathypoperfusion,butitwasdistinctlyimprovedafterfns.conclusion:fnscouldgreatlyimprovethecognitivefunctionofvdinagingrats.

author′saddressdept.ofneurology,firsthospital,thethirdmilitarymedicaluniversity,chongqing,400038

keywordsfastigialnucleus;vasculardementia;electricstimulation;agingrat

以往，人们一致认为小脑只有运动功能，如维持身体平衡、调解肌张力和协调运动等。近年来的研究表明，小脑也具有非运动功能，如认知及语言功能。其解剖基础为小脑进化中最新的部分即小脑外侧部〔1〕。近20年来，许多作者注意到小脑顶核（fastigialnucleus，fn）在脑血流量的调节中占重要地位〔2〕，顶核电刺激（fastigialnucleusstimulation，fns）可增加大脑血流量。为了解fns治疗血管性痴呆的可能性，我们对痴呆大鼠小脑顶核给予电刺激，观察其治疗效果，并对其机制进行了初步探讨。

1材料和方法

1.1实验动物与分组

雄性wistar老龄大鼠（＞16月龄），体重300～450g，由第三军医大学实验动物中心提供。随机分为假手术对照组、缺血2个月组、缺血4个月组；每组12～14只大鼠。

1.2模型制备

参照wakita〔3〕等报道的方法，持久性双侧颈总动脉结扎制备大鼠慢性前脑灌注不足模型。假手术对照组动物仅行颈前切开，不结扎颈总动脉。

1.3处理

各组动物随机均分为fns和非fns两种处理。前者将电极插入双侧小脑顶核（以前囟为原点，坐标为：p11.8，l0.5，h5.7，单位：mm），并以电流强度50μa，频率50hz的直角方波脉冲连续刺激30min,后者只插入电极，不予电刺激。

1.4认知功能检测

采用重庆大坪医院野战外科研究所提供的电脑控制穿梭箱系统〔4〕。以灯光为条件刺激，电击为非条件刺激，即大鼠放入穿梭箱内暗适应5min，然后持续灯光刺激5s，接着给箱底通电流10～20ma，频率10～15hz的电刺激5s。每天训练20次，每次刺激后予60s适应时间。记录采用灯光刺激大鼠即完成穿梭动作的主动回避反应（activeavoidanceresponse，，arr）和经电刺激才能完成穿梭动作的被动回避反应（passiveavoidanceresponse，par）情况。学习能力检查分假手术对照组、缺血2个月组、缺血4个月组；记忆能力检查分缺血2个月组和治疗组。先进行穿梭箱试验，使大鼠arr正确反应率稳定在80%以上后再行双侧颈总动脉结扎制作缺血2个月和治疗组模型。到时限后行穿梭箱实验连续5天。

1.5统计学分析

所有数据均经splm软件处理，结果作χ2检验，组间比较采用随机分组设计的方差分析及t检验，p＜0.01表示有显著性差异。

2结果

见表1、2。与假手术对照组比较，慢性脑灌注不足2个月及4个月后大鼠学习记忆能力均下降，4个月较2个月更明显，经统计学处理差异显著。经fns治疗后，学习及记忆能力明显提高，学习能力提高更为明显，甚至优于假手术对照组，统计学处理差异显著。

表1大鼠学习能力检测

分组非fnsfns成功失败成功率(%)成功失败成功率(%)par对照组27392722.837482631.2②缺血2个月12267815.3①26143932.6②缺血4个月616398.7①26843238.3②aar对照组59560549.671748359.8②缺血2个月27852234.8①48131960.1②缺血4个月24645435.1①43726362.4②注：①与假手术对照组比较：p＜0.0001;

②与非fns组比较：p＜0.0001表2大鼠记忆能力检测

缺血2个月非fnsfns成功失败成功率(%)成功失败成功率(%)par57522571.924915162.3①aar9370711.68931122.3①注：①p＜0.0001与非fns组比较3讨论

小脑病变表现智力及行为异常已早有报道，如尸检发现小脑发育不全的患者，临床常被描述为“愚笨”及“低智商”等，有些橄榄体-脑桥-小脑萎缩、friedrech共济失调及毛细血管共济失调患者也表现为智力低下、视空间障碍、记忆及动词学习障碍等〔5〕，但并没有引起人们的重视。近年来，随着神经影像学技术的进展，对脑功能的研究日益深入。让正常人进行认知活动，如说出一个名词，让其连接相应的动词时，正电子发射断层(positronemissiontomography，pet)将显示小脑下外侧部糖代谢明显增加；让正常人进行默念数字或进行运动想象，运动想象时不伴有任何感觉刺激及运动，是一个纯认知过程，单光子发射型计算机断层(singlephotonemissioncomputedtomography,spect)显示小脑外侧部血流量明显增加〔6〕。kim〔7〕等用功能磁共振（fmri）对正常人进行认知活动测验（如钉板），发现小脑齿状核处反应明显，进行复杂的认知活动时的反应性较简单认知活动时的反应性高。以上检查均表明小脑外侧部参与了认知及语言功能。

人们一直不能解释为什么人类的小脑外侧部如此之大，目前，许多研究结果表明其与大脑皮质之间存在着往返的纤维联系，与大脑共同完成认知及语言功能。新齿状核的发育与大脑前额区皮层的发育一致，推测与大脑前额区接受新齿状核的纤维有关。为了证明这个推测，middleton〔1〕等用最新的示踪技术对猴进行研究发现，示踪剂从大脑皮层前额区的46区神经元逆行至基底节神经元及齿状核的腹侧部，而46区与运动无关，主要参与空间能力等，这条通路与支配运动的纤维通路不同，该研究为新齿状核参与认知功能提供了解剖基础。

大脑与小脑不仅在解剖上联系密切，在功能上也联系密切。当一侧额叶病变时，近半数患者可出现对侧小脑代谢减低，这种现象称交叉性脑机能联系不能。但近年来也发现，有些小脑病变患者出现对侧额叶血流量及代谢降低，并出现相应额叶的功能障碍〔8〕。目前普遍认为功能障碍主要与继发的低代谢区有关，而原发的病变区作用较小。spect显示小脑病变区放射性示踪剂摄入量减少并伴对侧基底节、额顶叶皮层摄入量的减少，说明脑机能联系可能通过以下传导通路：齿状核-多巴胺神经元-红核-黑质-纹状体-皮层，这条经典的传导通路也可能参与认知过程〔9〕。

近年来血管性痴呆的治疗虽有许多进展，但多数药物效果常不能令人满意。慢性前脑灌注不足是血管性痴呆的主要原因，自发现刺激小脑顶核可使大脑血流量增加后，一些作者相继在大鼠脑梗塞模型上使用fns治疗并取得疗效〔10〕。我们对慢性前脑灌注不足痴呆大鼠给予电刺激，结果发现，使用fns后，痴呆大鼠学习记忆能力明显提高。其机理有待进一步研究，可能与大脑和小脑在解剖和功能上的广泛联系有关。

本课题为国家自然科学基金资助项目,编号:39770273

参考文献

1，middletonfa,strickpl.anatomicalevidenceforcerebellarandbasalgangliainvolvementinhighercognitivefunction.science,1994,266:458.

2，takahashis,craneam,jehlej,etal.roleofthecerebellarfastigialnecleusinthephysiologicalregulationofcerebralbloodflow.jcerebbloodflowmetab,1995,15:128.

3，wakitah,tomimotoh,akiguchii,etal.glialactivationandwhitematterchangesintheratbraininducedbychroniccerebralhypoperfusion:animmunohistochemicalstudy,actaneuropathol,1994,87:484-492.

4，刘彦，何庆华，廖维宏，等.微机控制的穿梭箱双向主动回避反应实验系统.中国应用生理学杂志,1999;12:366-368.

5，berents,giordanib,gilmans,etal.neuropsychologicalchangesinolivo-pontocerebellaratrophy.archneurol,1990,47:997.

6，rydinge,decetyj,sjoholmh,etal.motorimageryactivatesthecerebellumregionally.aspectrcbfstudywith99mtc-hmpao.brainrescognres,1993,1:94.

7，kimsg,ugurbik,strickpl.activationofacerebellaroutputnucleusduringcognitiveprocessing.science,1994,265:949.

8，andersonne,posnerjb,sidtisjj,etal.themetabolicanatomyofparaneoplasticcerebellardegeneration.annneurol,1988,23:533.

9，botezmi,lveillj,lambertr,etal.singlephotonemissioncomputedtomography(spect)incerebellardisease:cerebello-cerebraldiaschisis.eurneurol,1991,31:405.

10，zhangf,iadecolac.fastigialstimulationincreasesischemicbloodflowandreducesbraindamageafterfocalischemia(seecomments).jcerebbloodflowmetab,1993,13:1013.

收稿日期：1999-11-06

（责任编辑：jbwq）