自身免疫性溶血性贫血(aIHa)

中医病名黄疸，虚劳，积聚。定义及释义自身免疫性溶血性贫血是一种获得性溶血性疾患，由于免疫功能紊乱产生抗自身红细胞抗体，与红细胞表面抗原结合，或激活补体使红细胞加速破坏而致溶血性贫血。病因中医病因本病多由脾胃虚弱、湿浊内生或外感寒邪、入里化热、湿热交炽起病，病久耗损气血可出现气血、脾肾虚损。西医病因临床上根据发病原因把aiha分为原发性和继发性两大类。继发性患者常继发于淋巴组织恶性增殖性疾病(慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胸腺瘤等)、胶原疾病(系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多发性肌炎、结节性多动脉炎等)、感染(尤其是病毒感染)，药物等。流行病学女性患者多于男性，以青壮年为多。国内aiha的发病率仅次于pnh，占获得性溶血性贫血疾患的第二位。发病机理aiha根据抗体类型可分为温反应性抗体型和冷反应性抗体型。原发性温抗体aiha病因不明，约占60%左右；继发性者伴发于淋巴系统恶性增殖性疾病及与免疫有关的疾病，1.自身抗体产生机理(1)红细胞膜抗原改变：正常情况下，人体免疫系统表现为“自身耐受”，即能够识别自身组织而不产生针对自身组织或细胞的抗体。外来抗原或半抗原(如药物、微生物等)与红细胞膜作用，使其抗原性改变，或暴露出隐蔽抗原，或使原来的半抗原变为全抗原。(2)免疫细胞异常：免疫系统本身的改变极易改变抗体的性质。b细胞直接产生抗自身红细胞抗体。辅助t细胞(th)功能异常，可能由于t细胞数量的改变或t细胞特定亚群的活化。(3)交叉抗体学说：某些外来物质，如病毒、细菌的某些抗原可能与人红细胞膜抗原有共同或类似的抗原决定簇，机体产生的针对这些外来物质的抗体，同时与自身红细胞发生反应。(4)遗传因素，同一家族中数人患aiha或类似自身免疫病。2.自身抗体破坏红细胞机理(1)自身抗体的分类，一般认为，温抗体是igg或igg＋补体(c)，或单独补体(c)；冷凝集素是igm，冷溶血素是igg。(2)温抗体igg结合到红细胞膜上的数量与临床表现有密切关系。①只有当每个红细胞膜结合的igg量达到80～120个分子时，直接coombs试验(抗人体球蛋白试验coombs’test)才呈现阳性反应；②红细胞结合igg的量是溶血严重程度的一个重要因素，它与红细胞寿命负相关而与网织红细胞正相关。(3)冷凝集素igm在低于32℃温度下与红细胞结合并激活补体，经过经典反应最终形成攻膜复合物(c5b一9)破坏红细胞膜，导致隐性血管内溶血。(4)冷溶血素(又称双相溶血素)，属igg，在低于15℃下补体存在时与红细胞结合，温度升高至37℃时，在补体作用下发生血管内溶血。病机探微1.卫气虚弱湿热或寒邪入里，湿热交蒸伤及营血；或寒邪入里，血受寒则凝，致气滞血淤；进之均可引起“血气之败”，败血随胆汁外溢发为黄疸。2.脾胃虚弱脾为后天之本，主运化。脾胃虚弱，运化失常，则气血生化不足，患者体乏无力，血少色白，水湿运化障碍，郁久化热，湿热发为黄疽。冷积日久，可结成僻。黄疸日久，气滞血瘀，也易成积聚之证。诊断中医诊断辨证:1.湿热内蕴型：证候：白睛、皮肤发黄，或有发热，口渴而不思饮，腰背酸痛，便干，兼有气血虚者，有气短、乏力、头晕和心悸，唇白、舌质红，苔黄腻，脉濡数。证候分析：素体亏虚，脾胃虚弱，复感湿热外邪，入里化热，或恣食肥甘、湿热内生，湿热中阻，土反侮木，伤及肝胆，胆汁随湿热外泻，郁蒸皮肤，则一身面目俱发黄，湿郁不行伤及营血而致血败，湿热败血下注膀胱则尿色如茶，或深如酱油；湿热内盛则口渴而不思饮，舌质红，苔黄腻，脉濡数亦为湿热内盛之象。白睛、皮肤发黄，或有发热是本证辨证要点。2.气血两虚型证候：面色黄白或萎黄，气短乏力，心悸头晕，自汗，神疲懒言，尿色多清，唇淡，舌体胖，舌质淡，苔薄白或微黄腻，脉细；兼有湿热者，白睛可有轻度发黄。证候分析：气为血帅，血为气母，气虚则运血无力，血虚则气化无源。血虚不上荣于头面故有面色晄白或萎黄、头晕，气血两虚，四肢肌肉失养气短乏力，心血亏损，心失所养则心悸，神疲懒言。余热未尽者，可有轻度一黄。病位在气血，其性属虚。面色晄白或萎黄，气短乏力是本证辨证要点。3.脾肾两虚型证候：眼白微黄，全身困倦，头晕耳鸣、纳少便溏、腰酸腿软，其阴虚者，有五心烦热，舌红少苔，脉细数；其阳虚者，怯寒肢凉、舌体胖，边有齿痕，苔白，脉细弱。证候分析：肾藏精、主骨生髓，为先天之本；脾为后天之本，气血生化之源。血为精所化，若肾精不足，髓海空虚无以化血，必致血虚。脾失健运，则气血生化乏源；故脾肾两虚终至精气血俱虚。脾虚生湿，阴虚生热，湿热内生则发黄。病位在脾肾，其性属虚。四肢无力，腰酸腿软，便溏，畏冷是本证辨证要点。4.气滞血瘀型证候：腹有症积，推之不移，胁肋作胀，舌质暗，或有瘀斑，脉细。证候分析：气为血帅，血为气母，气滞则运血失常而致血瘀，血瘀则易腹有症积，推之不移，胁肋作胀。舌质暗，或有瘀斑均为血瘀表现，余热未尽者，可有轻度发黄。病位在气血，其性属实。腹有症积，舌质暗，或有瘀斑是本证辨证要点。辨证要点：1.起病慢而易于反复，表现为虚实夹杂，本病多为慢性起病，易于反复，部分患者有急性发作史，发作期间可见畏寒。发热，黄疸，腰背酸痛，尿色深如茶水，甚至如酱油样。2.以虚为本，气血双亏，甚则脾肾俱虚，病久易见面白、气短、懒言等气血两虚之证，甚则头晕耳鸣，纳少便溏，腰膝酸软。舌淡苔腻，脉细弱。西医诊断诊断标准：1.温抗体型自身免疫性溶血性贫血(aiha)(1)临床表现：原发性aiha者多为女性，年龄不限。临床表现除溶血性贫血外，无特殊症状。半数有脾肿大，1/3有黄疸及肝大。继发性aiha常伴有原发疾病的临床表现。(2)实验室检查：①贫血程度不一，有时很严重，可暴发急性溶血危象。血片上可见多量球形红细胞及数量不等的幼红细胞及少量铁粒幼细胞。偶见红细胞被吞噬现象。网织红细胞增多。②骨髓呈幼红细胞增生象，偶见红细胞系统轻度巨幼样变。③再障危象时，网织红细胞极度减少，骨髓象呈再生障碍表现，血象呈全血细胞减少。④抗人球蛋白试验：直接试验阳性，主要为igg和c3型：间接试验可为阳性或阴性。(3)诊断依据：①近4月内无输血或特殊药物服用史，如直接coombs试验阳性，结合临床表现和实验室检查，可考虑为温抗体自身免疫性溶血性贫血；②如coombs试验阴性，但临床表现较符合，肾上腺皮质激素或切脾有效，除外其他溶血贫血(特别是遗传性球形红细胞增多症)，可诊断coombs阴性的自身免疫性溶血性贫血。2.冷凝集素综合征(cas)(1)临床表现：以中老年患者为多，寒冷环境有耳廓、鼻尖、手指发绀，但一经加温即见消失。除贫血和黄疸外，其他体征很少。(2)实验室检查：①慢性轻至中度贫血，外周血中无红细胞畸形及大小不一，可有轻度高胆红素血症，反复发作者有含铁血黄素尿。②冷凝集素试验阳性，4℃效价可高至1：1000甚至1：16000，在30℃时，在白蛋白或生理盐水内，如凝集素效价仍然较高，有诊断意义。③抗人球蛋白试验直接阳性，几乎均为c3型。冷凝集素阳性效价较高，结合临床表现和其他实验室检查，可诊断为冷凝集素综合征。3.阵发性冷性血红蛋白尿(pch)(1)临床表现：多数受寒后即有急性发作，表现为寒冷发热(体温可高达40℃)，全身无力及腰背痛。随后即有血红蛋白尿，多数持续几小时、偶有几天者。(2)实验室检查：①发作时贫血严重，进展迅速，外周血液有红细胞大小不一及畸形，并有球形细胞、红细胞碎片及嗜碱性点彩细胞及幼红细胞出现。②反复发作有含铁血黄素尿。③冷热溶血试验(donath一landsteiner试验)阳性。④抗人球蛋白试验阳性，为c3型。诊断：外周血象可见不同程度贫血，网织红细胞大多数病例明显升高；多数患者骨髓增生在明显活跃以上，红系显著增生，粒红比例倒置；尿胆元增高多见，可有rous试验阳性；血清学试验：①coombs试验是当前诊断温抗体aiha最常用的试验。大部分直接coobs试验阳性，间接反应阴性，但亦可呈阳性。该试验敏感性低，不能定量，近年已发展许多测定自身红细胞抗体的定量方法，如聚乙烯吡咯酮(pvp)法、放免法、荧光标记抗体法以及酶联免疫法等；②冷凝集素试验：冷凝集素病(cas)患者效价显著增高；③冷溶血试验(donath一landsteiner试验)是确诊阵发性冷性血红蛋白尿最有价值的试验。1.温抗体型自身免疫性溶血性贫血慢性溶血性贫血，继发性患者有原发病表现，coombs试验阳性，即可诊断。2.冷凝集素病遇冷则见“手足紫绀”，溶血性贫血，直接coombs试验阳性，冷凝集素效价1：3×104以上者，即可确诊。3.阵发性冷性血红蛋白尿遇冷后回到温暖环境后发作血红蛋白尿，发作期直接coombs试验阳性，冷溶血试验阳性，可确诊。体征：1.温抗体型自身免疫性溶血性贫血临床表现除溶血性贫血外，无特殊症状。半数有脾肿大，1/3有黄疸及肝大。继发性aiha常伴有原发疾病的临床表现。2.冷凝集素综合征(cas)，寒冷环境有耳廓、鼻尖、手指发绀，但一经加温即见消失。除贫血和黄疸外，其他体征很少。3.阵发性冷性血红蛋白尿(pch)多数受寒后即有急性发作，表现为寒冷发热(体温可高达40℃)，全身无力及腰背痛。随后即有血红蛋白尿，多数持续几小时，偶有几天者。1.温抗体型自身免疫性溶血性贫血(1)贫血程度不一，有时很严重，可暴发急性溶血危象。血片上可见多量球形红细胞及数量不等的幼红细胞及少量铁粒幼细胞。偶见红细胞被吞噬现象。网织红细胞增多。(2)骨髓呈幼红细胞增生象，偶见红细胞系统轻度巨幼样变。(3)再障危象时，网织红细胞极度减少，骨髓象呈再生障碍表现，血象呈全血细胞减少。(4)抗人球蛋白试验，直接试验阳性，主要为igg和c3型；间接试验可为阳性或阴性。2.冷凝集素综合征(cas)(1)慢性轻至中度贫血，外周血中无红细胞畸形及大小不一，可有轻度高胆红素血症，反复发作者有含铁血黄素尿。(2)冷凝集素试验阳性，4℃效价可高至1：1000甚至1：16000，在30℃时，在白蛋白或生理盐水内，如凝集素效价仍然较高，有诊断意义。(3)抗人球蛋白试验直接阳性，几乎均为c3型。3阵发性冷性血红蛋白尿(pch)(1)发作时贫血严重，进展迅速，外周血液有红细胞大小不一及畸形，并有球形细胞、红细胞碎片及嗜碱性点彩细胞及幼红细胞出现。(2)反复发作有含铁血黄素尿。(3)冷热溶血试验(donath一landsteiner)阳性。(4)抗人球蛋白试验阳性，为c3型。鉴别诊断1.温抗体型自身免疫性溶血性贫血(1)球形红细胞增多症：部分病例外周血球形红细胞增多，而球形红细胞增多症患者为遗传性疾病，有家族遗传倾向，coombs试验阴性；(2)同种免疫溶血性贫血和药物性免疫溶血性贫血：coombs试验虽也呈阳性反应，但前者有输血史或是新生儿溶血病，经输血血清学检查可鉴别，后者有服药史，停药物一段时间即可恢复。2.冷凝集素综合征(cas)雷诺症：本病与雷诺症均可见“手足紫绀”，但前者以遇冷部位为著，溶血相关症状较突出、后者多为对称性，有向心性和进行性加重的特点。3.阵发性冷性血红蛋白尿(pch)注意与pnh、冷凝集素病、行军性血红蛋白尿相鉴别。预后多数病例病程较长，溶血反复发作。应用皮质激素、免疫抑制剂、脾切除后，病死率明显下降，死亡原因常见者有心力衰竭、急性肾功能衰竭、严重感染等。继发性病例，继发于各类感染者预后良好，继发于各类恶性疾患，如淋巴瘤等，大部分死于原发病。治疗中医治疗治法与方药：1.湿热内蕴型：治法：清利湿热。方剂：菌陈五苓散加味。方解：方中二苓、泽泻、白术健脾利水，桂枝内通阳气，使气化宣行，小便通畅；加茵陈、栀子、夏枯草苦寒泻热，能使湿热之邪从下而解。例方：茵陈20g、茯苓15g、泽泻10g、猪苓10g、白术10g、栀子10g、大黄10g、木通10g、丹参10g、桂枝10g、夏枯草10g。加减法：气血两虚者，加党参15g、黄芪30g、当归10g、白芍10g。2.气血两虚型治法：以益气养血。方剂：八珍汤加味。方解：方中黄芪补气升阳，配合党参、白术、茯苓、甘草益气健脾；熟地、阿胶滋阴补血，当归补气活血；气血双补。例方：党参15g、白术15g、茯苓15g、当归10g、白芍15g、熟地20g、川芎10g、甘草10g、黄芪30g、阿胶10g。加减法：兼有脾虚者，暂去阿胶；湿热未清，加茵陈10g、泽泻10g。3.脾肾两虚型治法：补益脾肾。方剂：四君子汤合六味地黄汤加减。方解：四君子汤中党参、白术、茯苓、甘草健脾益气，地黄、山药、山萸肉滋补肾阴，两方合一脾肾双补。例方：党参15g、白术12g、茯苓15g、甘草10g、熟地20g、山药15g、山萸肉10g。加减法：偏阴虚者，加何首乌15g、女贞于12g、玄参10g；偏阳虚者，加制附片10g、仙灵脾10g；有气血虚者，加黄芪30g、当归10g：有黄疸未净者，加茵陈10g、泽泻10g。4.气滞血瘀型治法：理气化瘀。方剂：血府逐瘀汤加减。方解：赤芍、桃仁、红花、元胡、五灵脂等活血祛瘀，鳖甲软坚，香附莪术理气，治疗胁下积块，荡除余邪及瘀血。例方：柴胡10g、枳壳10g、当归10g、赤芍10g、川芎10g、桃仁10g、红花10g、香附10g、莪术10g、鳖甲10g加减法：气血两虚者，加黄芪、党参、当归；湿热发黄者，加茵陈、泽泻、茯苓。西医治疗1.温抗体型aiha(1)皮质激素为首选药物。一般剂量强的松每日lmg/kg，口服，急重病例可用地塞米松10～15mg/日静脉滴注。至血红蛋白上升，无明显溶血时，逐渐减量，然后以维持量(5～10mg/日)维持相当长一段时间(一般3个月左右)。口服强的松或静脉滴注氟美松疗效不理想病例可试用大剂量甲基强的松龙(methylprednisolone)：一般以800～1200mg/次，静脉滴注，1周1～2次，间隔期及收效后改用强的松口服维持；用皮质激素治疗时应注意副反应的发生，及时采取相应措施，必要时减量甚或停用。(2)达哪唑(炔睾醇dnz)：有人主张在皮质激素减量过程中，可试用达那唑0.2g，一日2次或日3次，但应注意肝脏损害，孕妇禁用。3)免疫抑制剂：对皮质激素治疗无效或需大剂量维持时，应考虑加用或改用免疫抑制剂。常用的免疫抑制剂有硫唑嘌呤、环磷酰胺、瘤可宁、6－巯基嘌呤、氨甲喋呤、甲基苄肼等。一般硫唑嘌呤100～150mg/日，环磷酰胺50～100mg/日，连续用药数月，用药期间定期检查外周血象以免发生骨髓抑制。(4)脾切除：脾切除对温抗体型有效率约为50%～75%。本法适用于激素无效或长期依赖者，也适用于经泼尼松或与免疫抑制剂合用疗效不显著者。长期应用激素者，于手术前后短期内应增加泼尼松剂量。单纯igg温型抗体aiha红细胞的主要破坏场所是脾脏，脾切除疗效好。igg＋c或单纯补体型红细胞破坏场所主要是骨髓和肝脏，脾切除疗效不佳。脾内栓塞的远期疗效不如脾切除。临床实践中一般脾切除的适应证为：①皮质激素治疗无效或有禁忌证者；②需大剂量皮质激素维持者；③溶血常复发者；④皮质激素十免疫抑制剂治疗无效者。(5)其他治疗：①大剂量丙种球蛋白(igg)：游离igg与红细胞上自身抗体igg竞争巨噬细胞上的fc受体，因此大剂量igg可抑制巨噬细胞与致敏红细胞的结合，阻止红细胞被破坏。一般常用剂量每日igg200～400mg/kg静脉注射，隔日1次，连用数周至数月。②脾区照射：对有脾切除适应证而不宜做脾切除手术者可行脾区照射1500～2500rad*，有类似脾切除效果，但缓解时间较脾切除短。③血浆置换：当血液中有大量自身抗体时采用血浆置换疗法常可明显减低自身抗体量，中止溶血。④胸腺摘除疗法对小儿aiha的少数病例有效。⑤环胞菌素a：近年来用于自身免疫病治疗的报道日益增多。(6)输血：能不输血尽量不输，必要时应予输注洗涤红细胞。因为aiha自身抗体对血型抗原有相对特异性，因此增加了交叉配血难度，应仔细鉴定、(7)治疗原发病：部分继发性aiha患者往往在原发病控制后溶血可完全缓解。2.冷凝集素病：最好的治疗方法是注意保暖，预防其发生。皮质激素、脾切除疗效均不佳，免疫抑制剂常用瘤可宁2mg/日持续数月。3.阵发性冷性血红蛋白尿预防为主，避免寒冷不使发作。可试用免疫抑制剂，脾切除和皮质激素效果均不理想。其他治疗本病西医尚无根治疗法。对症治疗主要针对贫血及减少溶血发生，预防感染和其它并发症，提高生存质量。中医药治疗常可改善症状，减少溶血发生；应根据病人西医不同型期

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