雄激素与男性动脉粥样硬化的关系

时间 : 2015-12-09 17:04:25 来源：放心医苑网

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素与男性动脉粥样硬化的关系　　国外医学心血管疾病分册1999年3月第26卷第2期　　西安医科大学病理生理教研室（710061）周晖雷立权综述　　摘要男性雄激素与动脉粥样硬化形成有关，它可以通过影响血脂代谢、内皮细胞、巨噬细胞、平滑肌细胞、凝

雄激素与男性动脉粥样硬化的关系

国外医学心血管疾病分册1999年3月第26卷第2期

西安医科大学病理生理教研室（710061）周晖雷立权综述

摘要男性雄激素与动脉粥样硬化形成有关，它可以通过影响血脂代谢、内皮细胞、巨噬细胞、平滑肌细胞、凝血功能等因素起到抗动脉粥样硬化作用。进一步深入研究雄激素抗动脉粥样硬化的机制，将为预防和治疗男性动脉粥样硬化提供重要的依据。

关键词：雄激素动脉粥样硬化脂蛋白类

动脉粥样硬化(as)的形成是个复杂的过程，它分三个步骤：血浆脂蛋白在动脉内膜发生聚集和修饰；结缔组织增生；组织坏死并在病变好发部位形成as斑块。多种类型细胞包括内皮细胞、单核细胞、平滑肌细胞和血小板，通过细胞受体与相关的激素及脂蛋白的相互作用形成动脉粥样硬化病变[1]。近年来，性别差异与as发病关系成为各国心脏病学家研究的热点，雌激素对绝经期妇女具有抗as作用，而男性雄激素水平增高却促进冠脉血栓的发生[2]。那么男性中是否存在着抗as的机制呢？各国研究者在研究雌激素对女性作用的同时，越来越关注雄激素与男性as关系的研究。阐明雄激素影响男性as的机理对预防和治疗动脉粥样硬化将有重要意义。

1雄激素的代谢及受体分布

雄激素由胆固醇在体内合成，其中睾酮在睾丸间质细胞合成，脱氢表雄酮(dhea)及脱氢表雄酮硫酸脂(dheas)在肾上腺皮质合成。血浆中50%～60%睾酮与性激素球蛋白（shbg）结合，40%～50%与白蛋白结合，1%～3%呈游离状态。正常成年男性血浆睾酮的浓度为10～35nomol/l，几乎所有的dheas及dhea均与白蛋白结合。正常成年男性的dheas浓度为1200μg/l，dhea浓度为3μg/l。雄激素主要在肝脏中降解，以17-酮类衍生物随尿排出。血浆中的雄激素浓度与年龄有着密切关系，随着年龄的增加逐渐升高，20～24岁时达到顶峰，然后随着年龄增长逐渐下降[3]。雄激素受体主要位于睾丸间质细胞和支持细胞的胞核内，同时也存在于神经系统、骨骼肌、肾及肾上腺、大部分心房和心室肌、主动脉、冠状动脉、股动脉等组织中。正是由于其受体分布的广泛性，才使雄激素具有广泛的生物学效应，并对心血管系统起调节作用[3]。

2雄激素与动脉粥样硬化的关系

研究发现：与正常人相比，冠状动脉粥样硬化的患者和主动脉钙化的病人，以及只存在其危险因素的男性，睾酮水平明显降低[4],提示男性睾酮水平下降可能是as发生的预示因素之一[2]。男性睾酮水平随年龄增高而下降，低雄激素血症可导致动脉粥样硬化，并预示心肌梗死的发生[5]。此外，男性睾酮水平与纤维蛋白溶解酶原激活抑制物-1(pai-1)、胰岛素和纤维蛋白原呈负相关，与高密度脂蛋白胆固醇(hdl-c)呈正相关；男性睾酮水平降低与糖尿病、高葡萄糖血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高血压、肥胖及凝血ⅷ因子增加等心血管病的危险因素有关，而给予男性睾酮治疗可以降低这些危险因素[2,5]。

herrington等[16]发现血浆总的和游离的dhea水平与移植的血管动脉粥样硬化发展呈负相关，这个资料表明，血浆dhea水平降低可促进as发生，而高水平的dhea则可延迟as的发生。mitchell等[7]通过一组青年男性心肌梗死（mi）后的病人研究发现，dheas水平与对照组相比明显降低，即使考虑到总胆固醇（tc），甘油三酯（tg），高密度脂蛋白（hdl），载脂蛋白-1、2、b（apo-1、apo-2、apo-b）和体重指数的影响，这种表现仍存在统计学意义，说明dheas水平与青年男性mi呈负相关，并独立于其他几种已知的mi的危险因素而存在。以上资料说明，睾酮dhea和dheas可以通过影响多种致as因素，对男性心血管系统起到保护作用。

但不同的观点认为，血浆dhea水平与吸烟、渴酒、甘油三酯水平、收缩及舒张血压呈正相关，与年龄、hdl-c水平呈负相关，老年男性as危险因素的增加与血浆dheatdheas水平升高有关[8]。

3雄激素影响动脉粥样硬化发展的作用机制

3.1雄激素与血脂

血清低密度脂蛋白胆固醇(ldl-c)增高作为as致病因素确定已久，而高密度脂蛋白胆固醇与as发病呈负相关[1]。大规模流行病学调查结果显示，男性睾酮水平增高对脂质代谢起着有利作用，睾酮水平与hdl-c/hdl-c、tc和aop-1呈显著正相关，与tc、tg、极低密度脂蛋白(vldl)和apo-b均呈显著负相关。临床上给予老年男性睾酮治疗，可明显提高血清睾酮和雄激素达正常水平，降低tg和ldl-c水平但不改变hdl-c水平[9]。以上资料表明，睾酮可通过影响脂质代谢而降低as的发生。

正常情况下，睾酮有激活肝脂蛋白脂酶（lpl）的作用，lpl活性的增加有助于游离脂肪酸向周围组织转运，同时睾酮通过对三羧酸循环酶活性的影响，使游离脂肪酸能够进入三羧酸循环氧化，胆固醇合成减少。因此，推测当血清睾酮水平降低时，lpl活性和三羧酸循环酶活性亦降低，体内游离脂肪酸增加，从而促进as的发生[10]。

dhea和dheas在as的发病过程中也起着重要的作用。对进行心脏移植的高胆固醇兔研究发现，缓慢的dhea治疗可抑制已进行和未进行心脏移植的高胆固醇兔as的发生[11]。okamoto等[12]研究发现，男性随着年龄增加，血浆dhea水平明显降低。dhea水平与hdl-c呈负相关，与ldl-c呈正相关，随着血浆dhea水平的升高，可明显改变as的各种指标。此研究提示dhea和dheas可通过影响脂质代谢阻止as发生。在dhea治疗的动物实验中发现，dhea可明显缩小as斑块，但血清中的脂质和脂蛋白的水平保持不变，故认为dhea不仅是通过影响血清中的脂质和脂蛋白，而且还通过干扰动脉摄取胆固醇实现抗as的作用[2]。

也有报告认为，男性服用睾酮制剂后其血清tc和ldl-c水平增高，hdl-c和apo-1水平降低，对心血管系统产生负面影响[13]。

3.2雄激素与内皮功能

血管内皮是介于循环血液与血管平滑肌细胞的生理屏障，可合成和释放重要的血管活性物质。在as发生过程中，最早和最有决定性的事件之一是内皮功能紊乱[1,14]。。目前研究发现，睾酮可增加老年男性血管内皮细胞一氧化氮(no)的释放，通过影响内皮功能，舒张冠状动脉，缓解老年男性心绞痛症状，改善心肌缺血[15]；老年男性冠心病(chd)患者服用雄激素制剂(sustanon)，可使血浆的pgi2水平上升，txa2水平下降。雄激素可通过血管调节物质影响血管的舒缩性，减轻冠状动脉的痉挛16]；给予雄兔服用睾酮，增加血清雄激素水平，使股动脉对5-羟色胺和血管紧张素反应性降低[17]。此外，睾酮与细胞膜上的钾通道相互作用引起钾离子流的改变，可使有或无内膜的离体主动脉及冠动脉显著扩张[18]。以上结果表明，雄激素可通过多种途径影响内皮功能，对内皮功能产生有利作用，防止as的发生。

也有报告指出，睾酮可增加内皮素水平[19]；在吸烟及高脂血症存在下，睾酮可促进吸烟所导致的内皮细胞功能紊乱，增加txa2受体的表达，促进as的发生[20]。推测这种情况可能与雄激素的作用条件、剂量及种类不同有关。

3.3雄激素对巨噬细胞的作用

在as形成的过程中，单核细胞可穿过内皮细胞进入动脉壁内膜下间隙，分化成巨噬细胞之后产生一系列活性氧或自由基以及蛋白酶、脂肪酶等多种介质，氧化并摄取ldl-c，成为充满脂质的泡沫细胞；另外，巨噬细胞释放细胞因子（如白介素-1等）引起自身增殖，刺激平滑肌细胞释放生长激素，引起平滑肌细胞的迁移和增殖，从而促进as的形成[1]。

现有资料表明，雄激素中的dhea可通过阻止巨噬细胞在局部产生自由基，防止内皮损伤所导致的内皮功能紊乱，并抑制巨噬细胞在血管内膜的沉积，阻止as的发生和发展[2]。susumu等[21]通过对鼠巨噬细胞的培养发现，dhea可抑制巨噬细胞对胆固醇的摄取，减少巨噬细胞形成泡沫细胞，同时发现这种抑制作用分为两个阶段：早期dhea通过抑制溶酶体胆固醇的转运而发挥作用；晚期通过减少泡沫细胞中胆固醇聚集起作用，如应用乙酰辅酶a转运酶抑制剂，则晚期作用消失，说明晚期阶段作用与胆固醇循环的脂化有关。这种dhea对巨噬细胞阶段性作用的研究，支持了内源性dhea具有抗as的作用。

3.4雄激素与凝血功能

在as发生过程中，凝血功能异常也起着重要作用。流行病学调查发现，血浆纤维蛋白原、纤溶酶原抑制物、凝血因子ⅴⅲ是as的危险因子。有研究表明，睾酮与纤溶酶原抑制物，凝血因子ⅴⅲ，血浆纤维蛋白原这些chd的危险因子呈负相关，dhea可以抑制制血小板的聚集，减弱血小板源生长因子所致的血管平滑肌增殖[2]。研究还发现，性腺功能低下的男性易出现血栓栓塞性疾病和mi，服用雄激素可以对抗这种作用，因为雄激素可减少纤维蛋白溶解酶原抑制物，增加凝血抑制物，促进纤维蛋白溶解，从而阻止了血栓性疾病和mi的发生[22]。

年轻的男性运动员滥用雄激素，可引起急性mi和中风，这是因为睾酮可调节血小板和血管txa2受体的表达。滥用雄激素可明显增加血小板的聚集反应，从而引起血栓性疾病[23]。

3.5雄激素与平滑肌

平滑肌细胞迁移和增殖，摄取氧化修饰的低密度脂蛋白形成泡沫细胞，是as发生和发展的重要病理过程[1]。wu等[16]发现对于老年男性as患者，增加血浆睾酮水平能够减轻冠状动脉平滑肌的痉挛[17]。有些资料认为，dhea可以通过抑制平滑肌细胞从中膜的迁移，阻止as的发生[2,5]。但相反的观点认为，雄激素可促进平滑肌的有丝分裂，加速血管平滑肌细胞增殖，促进as的发生[24]。

综上所述，雄激素可以通过动脉粥样硬化发病的各个环节发挥作用，大部分学者认为，男性生理水平的雄激素可对as产生有益作用。目前，雄激素对男性as的作用及机制仍存在争议，许多问题尚待进一步研究，需要长期的研究以确定雄激素的益害作用及作用机理，为预防和治疗男性动脉粥样硬化提供理论依据。

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（收稿：1998-03-19修回：1998-07-17）

2000-02-282000-03-02校对：惠冬莉

（责任编辑：jbwq）

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