诱导白血病细胞“迈向”死亡

凋亡又名顺序化死亡，诱导凋亡疗法是消灭白血病细胞的一条新途径。根据细胞凋亡的途径和机制，可通过以下手段和方法，诱导白血病细胞凋亡：

一、激活死亡信号传导途径

1.抗cd95(fas)单抗：burkitt淋巴瘤、成人t细胞白血病细胞及其他肿瘤上有fas/cd95表达，因此，可用cd95单抗诱导这些肿瘤细胞凋亡。但因正常t、b细胞和胸腺细胞上都有cd95抗原表达，水平较高，动物实验可致严重毒性反应，其应用尚待研究。

2.肿瘤坏死因子(tnf)：应用基因重组人tnf治疗肿瘤已超过千余例，但疗效并不明显，毒副反应较重。将tnf基因移入肿瘤(包括淋巴瘤)，效果尚不肯定。高温(42℃)可使人类白血病细胞tnfαmrna表达及其蛋白的产生增高30倍，但可否用于治疗白血病，有待研究。

3.tnf受体凋亡诱导配体(trail)：这是近年来发现的与死亡途径有关的药物。trail可使耐药淋巴瘤对放疗的敏感性提高。体外研究发现，多柔比星可使一些白血病细胞对trail的敏感性恢复或提高。olsson报告，b慢淋细胞用放线菌素d处理后，对trail的敏感性可从原来的不敏感，转变为敏感而导致凋亡。最近，altacci等发现，维a酸的作用除诱导分化外，也可使白血病细胞表达trail，引起细胞凋亡，尤其是原始细胞。

4.激活caspase：例如flavopiridol能诱导慢淋细胞凋亡。在体外，维生素k2对多种急性粒细胞性白血病细胞(包括源自骨髓增生异常综合征的患者)有诱导凋亡作用。抗抑郁药丙咪嗪、氯米帕明可通过激活caspase3诱发hl-60凋亡。韩国的lee报告，一种人参皂甙ih-90120-0-(β-d-葡吡喃糖)-20-(s)-原人参二醇对hl-60有诱导凋亡活性。

5.下调bcl-2的药物：维生素d3类似物(kh1060)与9顺式维a酸可使bcl-2表达下降，bax/bcl-2比例增高，诱导hl-60细胞凋亡。

二、激活线粒体、传统及其他传导途径

如增加camp的形成、抑制蛋白激酶c、提高ros的产生等。

三、化疗药物

许多化疗药物通过不同的机制，诱导肿瘤细胞凋亡。如阿糖胞苷、多柔比星、vp16可使白血病细胞对trail的敏感性提高。多柔比星还可激活jnk1(junn末端激酶1)，诱导凋亡，因jnk可激活caspase1。最近从长春花属分离的vinflunin也有激活jnk1的活性，还能激活caspase3及7。氧化砷和α干扰素合用，可能有助于治疗htlv-1所致人类t细胞白血病和淋巴瘤。

有些治疗恶性血液病有效的药物，也伴诱导凋亡作用，如腺苷类似物pentostin、氟达拉滨及2-氯脱氧腺苷(2-cda)治疗慢性淋巴细胞增生性疾病很有效，可作用于线粒体，使细胞色素c及aif(凋亡诱导因子)释放，激活caspase3及9。cd20单抗mabrthera对cd20b细胞淋巴瘤有效，通过adcc抗体依赖细胞毒及补体系统起作用。近来的研究结果表明，mabrthera也可作用于b淋巴细胞的线粒体，激活caspase3，诱导肿瘤细胞凋亡。