异基因造血干细胞移植治疗成人急性淋巴细胞白血病

通过适当的诱导治疗，成人急性淋巴细胞白血病（all）完全缓解（cr）率可达到70%-90%，但复发率（rr）高，长期生存率仅为30%-40%，远远低于儿童all的疗效。异基因造血干细胞移植（allo-hsct）目前已成为治疗成人all最有效的方法之一，近年来无论在基础研究还是在临床应用方面均取得了较大进展。

1、成人all预后因素

成人all是一组异质性很强的疾病，目前往往根据all的不同预后选择个体化治疗，这对于提高疗效非常重要。目前比较公认的成人all预后相关因素包括：诊断时年龄>35岁；白血病计数>30×109/l（b-all）或>100×109/l（t-all）；免疫分型为pro-b或early-tall；细胞遗传学异常如t（9；22）/bcr/abl（+），t（4；11）/all1-af4（+），t（8;14）/myc/igh+，复杂核型，低亚二倍体/近三倍体等；微小残留病变（mrd）在诱导治疗后仍≥10-3或巩固治疗后≥10-4。具有一项以上不良因素的患者为高危组，反之则为标危组。其中细胞和分子遗传学异常以及mrd监测是最有意义的预后因素。

2、allo-hsct治疗成人all

成人all进行allo-hsct的具体时机和适应症并没有完全确定。对于具有高危复发风险的患者，大多认为在cr1时即应行allo-hsct；低危或标危患者cr1是否应该行hsct，各家说法不一。goldstoneah等（blood2008；111：1827）的研究显示，cr1期的标危患者进行allo-hsct较化疗或自体移植可获得较大的益处，提示有相合同胞供者的患者在cr1时进行allo-hsct能发挥了最大潜能的gvl效应，但对年龄偏大的高危患者来讲，移植相关死亡率可能会抵消复发风险的降低，影响总体生存。cornelissenjj等（blood2009；113：1375）同样证明，cr1期进行allo-hsct其5年efs明显高于化疗/自体移植的患者（60%对42%）。通过危险因素分析发现，标危患者进行allo-hsct获益更明显，5年生存率可高达69%。多项大型的前瞻性试验也得到类似结果，同胞供者allo-hsct有较高的复发率而无关供者allo-hsct有较高的trm，两者os无明显差异。hsct前的治疗强度，预处理方案，hsct后免疫抑制剂的使用，以及各hsct中心的条件和经验都可能影响移植预后。目前需要更大型的多中心协作来评价allo-hsct作为一线治疗的效果，主要是平衡allo-hsct疗效与移植前化疗及预处理毒性的关系，以降低移植相关死亡率（trm），并确定最佳的allo-hsct时间。我们的研究结果显示，all患者持续缓解约6个月进行allo-hsct可明显提高长期生存率，延长化疗时间可致移植相关死亡率（trm）明显增加（中华血液学杂志2004；25：87）。有研究报道，有合适供者的患者，一旦达到cr1，即应开始allo-hsct，多周期化疗并不能减低移植后复发率，反而增加trm。我们的研究结果与国外结果相似。

目前大多数研究赞同根据危险因素进行allo-hsct指征的选择。2007年美国血液学年会给出了55岁以下成人all根据风险分层进行allo-hsct的建议：<40岁的成人all患者，若有hla相合同胞供者，无论高危或标危，cr1时推荐亲属hla相合allo-hsct；若无hla相合同胞供者，高危患者cr1时建议mud-hsct。对具有不良预后因素（ph+all，诱导治疗后mrd>10-3），≥cr2，或原发难治all患者，只要有hla相合供者均推荐allo-hsct。在一些研究中心，对所有的患者在cr1即进行allo-hsct以提高治疗效果。最近卫生经济分析证明，在cr1进行allo-hsct具有较好的效价比。

3、影响移植疗效的因素

3.1预处理方案

对所有患者而言，采用含tbi的预处理方案者5年dfs率明显优于采用含马利兰的预处理方案者，但最佳tbi剂量仍不明确。我们的研究结果也证明了这一结论（中华血液学杂志2004；25：87）。vp16与tbi联合的预处理方案具有良好的抗淋巴细胞白血病效果，采用该预处理方案治疗成人allcr1患者allo-hsct后3年dfs率达64%，复发率仅为12%[9]。marks等[10]比较了cy-tbi和vp16-tbi预处理方案中不同tbi剂量对预后的影响，结果发现预处理方案中tbi的剂量（<或>13gy）对cr1期移植的all患者在trm、dfs、os以及rr方面均无显著差异。但对于cr2期患者，采用vp16-tbi或者cy-tbi(>13gy)的方案疗效优于cy-tbi(<13gy)方案。因此，作者建议对于allcr2患者进行allo-hsct时宜采用vp16-tbi预处理方案，采用cy-tbi方案时tbi剂量宜≥13gy。最近zohrenf等（bmt2009：1-8）临床资料表明应用福达拉宾、阿姆萨、阿糖胞苷联合12gy的tbi具有很强的杀伤all细胞效应，对高危和复发的all疗效明显提高，5年efs为60%。shigematsua等应用中剂量vp-16、环磷酰胺和tbi预处理方案对37例成人all预处理后进行血缘或无关供者hsct，取得了非常好的治疗效果，3年总生存率高达89.2%,其中10例ph+all全部存活。

3.2疾病状态和微小残留病（mrd）

all患者在cr1期进行allo-hsct疗效明显优于cr2及更晚期的缓解状态或复发与未缓解状态，复发或未缓解疗效最差，生存率不到20%。目前用来判断治疗反应的更为准确的方法是检测mrd，mdr阳性是预后不良的独立的预后因素。mrd主要通过检测all相关的免疫表型或特异的融合基因或基因重排，如bcr/abl，igh，tcr等。all患者移植前后进行mrd监测对于判断疗效具有重要意义。spinelli等研究43例高危成人all患者allo-hsct前后mrd状态对移植疗效的影响，结果发现移植前mrd阴性者移植后3年os率达80%，阳性者为49%(p=0.017)，累积rr分别为0%与46%(p=0.027)；移植后100天mrd阴性者rr为7%，明显低于mrd阳性者(80%，p=0.0006)。

3.3gvhd和gvl效应

尽管gvl效应在all不象aml和cml明显，但很多研究也证实all患者allo-hsct后确实存在gvl效应，出现agvhd或cgvhd均与复发率降低相关。来自骨髓登记处的资料也比较了cr1期患者移植后复发率与gvhd的关系，无gvhd者3年复发率为44%，仅发生agvhd者3年复发率为17%，仅发生cgvhd者3年复发率为20%，两者均发生者3年复发率为15%，而接受同基因hsct者3年复发率为41%（p＜0.01）。实验研究证明，b-all患者allo-hsct后发生gvhd的患者对正常b细胞和恶性b细胞均有抑制作用，导致复发率的降低同时可造成b细胞恢复延迟。实验研究证明，具有bcr/abl和ink4a/arf突变细胞株仍保留对异体反应t细胞的敏感性，说明即使ph+all仍可以通过allo-hsct和诱导gvl效应达到治疗的目的（bbmt2008；14：622）。

尽管如此，临床上all移植后复发患者给予dli治疗疗效甚微，其原因尚未完全阐明。研究表明，与其他肿瘤细胞相比，all细胞抗原递呈能力缺陷，hsct后白血病细胞生长动力学异常，t细胞对all细胞表面抗原早期反应差，持续时间短。因此，复发的all患者给予dli之前先进行化疗，可能会提高疗效。另外，利用患者树突状细胞（dc）递呈抗原给供者淋巴细胞，或发展抗原特异性的t细胞免疫治疗有助于增强供者t细胞的gvl活性，改善all患者预后。对于高危的all患者，进行预防性dli可以明显提高生存率，3年efs由无dli的37%提高到dli的62%，但dli相关的gvhd是致死的主要原因。

4、ph+all的造血干细胞移植治疗