凝血、抗凝与拮抗

时间 : 2015-11-23 13:28:51 来源：放心医苑网

[摘要]

、抗凝与拮抗体外循环杂志2000年第5期第2卷　邓硕曾　　摘要：止血机制包括三个过程：初期止血、凝血和纤溶。　　一、初期止血发生在血管损伤的数秒钟内，它包括血小板和血管作用。　　（一）血小板激活　　血小板粘附　　血小板从平盘状变为球形，伸

凝血、抗凝与拮抗

体外循环杂志2000年第5期第2卷

邓硕曾

摘要：止血机制包括三个过程：初期止血、凝血和纤溶。

一、初期止血发生在血管损伤的数秒钟内，它包括血小板和血管作用。

（一）血小板激活

血小板粘附血小板从平盘状变为球形，伸出伪足向受伤血管表面伸展，通过“粘合剂”血友病因子（vwf）与糖蛋白受体（gpib），将血小板与内皮层下胶原粘合。

血小板分泌激活的血小板挤出其中α颗粒和稠密颗粒，释放adp、5-ht、fⅴ、fⅷ、纤维蛋白原及其他化学介质，随着刺激加大，血小板合成血栓素a2（txa２），txa２刺激释adp。txa２是前列腺素之一具有强血管收缩作用。

血小板聚集adp增加血小板激活和聚集，血小板聚集产生血小板栓。

(二）血小板因子3（pf３）最后血小板暴露磷脂表面叫pf３，它改变血小板表面

电荷，产生促凝血活性。凝血因子在因子pf３上相互作用，形成纤维蛋白，加固脆弱的血小板栓。

（三）前列腺环素完整的内皮阻止血小板进一步聚集,内皮细胞分泌前列环素(pgi２),与txa２正好相反,它抑制血小板激活、分泌和聚集，是强血管扩张剂。txa２/pgi２失衡导致初期止血缺陷或凝血异常。

二、凝血

（一）凝血因子凝血涉及许多血浆蛋白（共12个凝血因子）的相互作用，它们按不同反应和先后顺序相互作用，最后产生纤维蛋白。多数凝血因子以非激活形式循环，它们叫前凝血质分子或前酶。在凝血过程中，蛋白质分子一部分被劈开，剩余蛋白质形成有活性的裂开酶，叫丝氨酸蛋白酶。一个因子激活另一个，直到纤维蛋白原(ｉ原子）裂解形成纤维蛋白。

（二）磷脂表面凝血因子相互作用需要磷脂表面。磷脂表面来自组织因子tf(由外界入血），也可来自血小板表面暴露的pf3（血中固有），有两个凝血因子粘合在磷脂表面，其中有一个是辅因子，一起激活下一个凝血因子。

（三）辅因子（fvfⅷ）不是真正的裂开酶，它们按特殊排列粘合在磷脂表面参与激活。fv，fv属不稳定因子，其促凝血活性在库血中持续时间短，大量输血导致ⅴａ、ⅷａ缺乏。

（四）维生素ｋ依赖因子（ⅱⅶⅸⅹ）它们在肝内合成，需要vit-k，因为没有vit-k在最后酶反应时就不能羟基化，就不能经过钙与磷脂表面结合。法华令在肝细胞上与vit-k竞争结合部位，抑制vit-k依赖因子羟基化。在４个vit-k依赖因子中，ⅶ半衰期最短，是用法华令最早消失的凝血因子。

（五）fⅷ来自肝外的唯一凝血因子，是巨大的血浆蛋白，由两种成分组成复合体，但各有单独基因控制：

１）高分子量部分（ⅷr：ag），含有ｆⅷ抗原和血管性血友病因子(vwf)

vwf有两个主要功能：一是在初期止血过程中，介导血小板与内皮下胶原的粘附；二是为fⅷ较小部分的载体蛋白。

２）小分子量部分（ⅷ：c），缺乏ⅷ：c会导致血友病ａ。缺乏vwf也会发生血友病a及初期止血障碍。恢复vwf可使ｆⅷ回到正常水平。

三、组织因子启动凝血

自1964年提出凝血瀑布，一直认为“内源性”通路启动体内凝血，这个经典认识已有改变，认为是血液先接触ｔｆ启动凝血。

（一）图ｔｆ与ⅶ、ⅶａ结合→ｆⅶａ/ｔｆ复合物

四、凝血的控制机制

（一）凝血因子以非激活形式存在血中，一旦激活被血流稀释并洗出损伤部位。

（二）激活的凝血因子最易被肝和网状内皮系统清除离开循环。

（三）凝血因子相互作用需要磷脂表面，这种需要可使凝块形成局限于磷脂表面。（四）血中抗凝物质存在棗抗凝血酶ⅲ（atⅲ）是天然抗凝剂，占全部抗凝活性70％，它与凝血酶结合灭活了重要的凝血酶及ⅸa,ⅹa,ⅺa等。atⅲ蛋白含量为22～39％，atⅲ减少除先天缺乏症外，还见于感染，内毒素血症，dic，肝胆疾病，胰腺炎，血栓形成和恶性肿瘤等。我们发现左房粘液瘤有肝素耐药现象，其atⅲ含量为22.70±6.26mg%，而二尖瓣替换术病人为36.95±7.6mg%。

肝素能加快atⅲ与凝血酶、ⅸa,ⅹa及ⅺa的结合，无atⅲ肝素几乎无抗凝作用。肝素加快抗凝酶反应1000倍，但对ⅹａ抑制不强。

五、纤维蛋白溶解

（一）纤溶酶原能在血中自由循环，但纤溶酶不能。纤溶酶原与纤维蛋白凝块相遇，迅速结合。组织纤溶酶原激活物（tpa）将纤溶酶原激活为纤溶酶，将纤维蛋白从内向外溶开。

（二）纤溶酶一旦与纤维蛋白分离入血，立即被ａ2纤溶酶中和，防止广泛纤溶。

（三）纤维蛋白凝块被降解为→纤维蛋白降解产物（fdpｓ）和纤维蛋白分离产物（fsps）。fdpｓ→肝、肾、网状内皮清除，半衰期9小时。

fdpｓ是抗凝剂：

1．损害血小板功能

2．抑制凝血酶，防止纤维蛋白交叉联接

3．出血

六、肝素抗凝

（一）肝素抗凝是cpb必不可少的条件，为防止忘给、错给及漏给，必须有act把关。

（二）根据“血液麻醉”理论，防止抗凝不足，肝素量至少400ukg，使act＞450s。如果给予抑肽酶，应达到750s。

（三）提防肝素耐药患者：

1.atⅲ缺乏或耗竭（如左房粘液瘤）

2.血小板计数偏高（＞240,000/mm３）

3.药物影响（如氟美松）

（四）肝素由台上给还是麻醉医师给？

最好由麻醉医师负责，由中心静脉注入肝素，5分钟后监测act。转机后10分

钟再由灌注师测act。

（五）肝素耐药的处理：

1．如肝素用量已达600ukg，act仍低于400秒，给予新鲜冰冻200ml补充

atⅲ。

2．输新鲜全血。

3．输浓缩atⅲ。

（六）小分子量肝素不能用于cpb抗凝,因不易为鱼精蛋白拮抗，半衰期（4~7h),虽对xa抑制较强，但抗凝血酶的作用不如标准肝素。

七、肝素中和与拮抗

（一）肝素是强的有机酸，在生理ph下带有较强阴电荷。鱼精蛋白是鱼精子衍生物，呈强碱性（多阳离子），能与强酸性（多阴离子）肝素密切结合，使肝素与atⅲ分离。

（二）cpb后对抗肝素最好根据血中肝素浓度决定鱼精蛋白用量，但临床上检测血中肝素浓度难以做到，通常只根据肝素总用量和激活全血凝固时间(act)来算鱼精蛋白量，这里并未考虑肝素的消耗和代谢。人们往往错误把act延长归咎于残余肝素或反跳，而加大鱼精蛋白用量，甚至过量，削弱了凝块结构，降低了血小板功能。

（三）cpb后出血原因很多，而act也受许多因素影响。根据我们研究cpb结束时肝素浓度约下降50％，因此鱼精蛋白与肝素之比0.5:1就可以了,即0.5ｍｇ对100ｕ肝素。目前多用1.0～1.3ｍｇ鱼精蛋白对抗100u肝素。

（四）根据研究鱼精蛋白与肝素之比达1.3:１即足以对抗肝素了，此时act为143±13ｓ，如达到2.6:１则act162±16ｓ。act延长在2.6:1时有统计学意义。鱼精蛋白延长act的原因尚不全了解：１）鱼精蛋白是多阳离子结构，一个部位中和肝素，其它部位与多种血液成分也产生非特异酸、碱相互作用，降低凝血酶的促凝作用；

２）大剂量鱼精蛋白多阳离子的正电荷与纤维蛋白原上d区的阴电荷产生静电作用，使纤维蛋白原和纤维蛋白单体产生沉淀，降低纤维蛋白原水平；

３）凝血酶与沉淀聚集的纤维蛋白原结合，使凝血酶浓度下降；

４）过量鱼精蛋白导致血小板功能不全也使act延长。

（五）cpb后如act延长，应作其它凝血试验，如凝血酶时间（tt），肝素酶－act，肝素－鱼精蛋白滴定以判定肝素是否存在。用血栓弹力图，血小板功能试验，检测纤维蛋白原及血小板计数指导出血治疗。

（六）鱼精蛋白中和肝素的指导思想是:1)从小量开始，避免过量可以保护凝血状态,减少失血和输血;2)应用鱼精蛋白代用品如重组的血小板因子４(rpf4),pf4储存于血小板ａ颗粒中，是天然肝素结合蛋白，rpf4与肝素之比＞3:1才使act延长。抗肝素灵在＞5:1才使act延长。但目前临床尚未使用。

（七）鱼精蛋白过敏反应对过敏性体质如对鱼、海生动物及碘过敏者，肺动脉高压、糖尿病及二次手术者要提高警惕。

（责任编辑：jbwq）