阿尔茨海默病

阿尔茨海默病（综述）

Alzheimer’sDisease

JeffreyL.Cummings,M.D.

　　阿尔茨海默病是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍。患病率研究显示，美国在2000年的阿尔茨海默病例数为450万例1。年龄每增加5岁，阿尔茨海默病病人的百分数将上升2倍，也就是说，60岁人群的患病率为1%，而85岁人群的患病率为30%2。如果治疗方法没有取得进展，则美国在2050年时，有症状的病例数预期将上升至1320万例1。阿尔茨海默病病人的治疗费用非常惊人；每年支出共计839亿美元（按1996年的美元计算）3。这些数字强烈提示，寻找治疗阿尔茨海默病病人更有效疗法的工作很紧迫。

　　阿尔茨海默病的治疗包括5个主要部分：神经保护疗法、胆碱酯酶抑制剂、采用非药物干预和精神药理学药物减少行为障碍、健康维护活动、临床医师与家庭成员及照看病人的其他人员联合。治疗需要准确诊断，并且越来越依靠对疾病病理生理的了解。

　　阿尔茨海默病是老年人中最常见痴呆症类型。痴呆症通常采用精神疾病诊断和统计手册第4版（DSM-IV）的诊断标准来识别4，5。阿尔茨海默病诊断大多基于美国国立神经病、语言机能紊乱和卒中研究所-阿尔茨海默病和相关疾病学会（NINCDS-ADRDA）建立的标准6。根据这项标准，诊断分为下列几类：明确的病例（经组织学证实的临床诊断）、极可能的病例（有典型临床综合征，未经组织学证实）或可能的病例（临床特征不典型，但没有其他明显的备选诊断；未经组织学证实）。采用这些标准诊断阿尔茨海默病极可能病例的总敏感性和特异性值分别为0.65和0.757。

　　阿尔茨海默病的典型临床特征是失忆型记忆功能障碍8，9、语言功能恶化10和视觉空间缺陷11，12。除非到了疾病的晚期，运动和感觉功能异常、步态异常和抽搐并不常见6。

　　功能和行为异常是疾病的典型表现。病人在开始时先表现为不能进行较高水平的日常活动，如填写支票和使用公共交通，随着疾病进入晚期阶段，发展为日常生活的基本活动也发生异常，如不能进食、修饰、盥洗等13。行为异常也随疾病进展而发展5。通常在疾病早期就发生情绪改变和情感淡漠，并在整个病程中一直持续存在。精神病和精神激动是中晚期疾病的典型表现14。

　　实验室检查，作为痴呆症评估内容的一部分，是确定痴呆症病因和老年人中常见并存疾病所不可或缺的检查项目。甲状腺功能检查和血清维生素B12水平测定是确定痴呆症其他特殊原因的必查项目。还应进行下列检查：全血细胞计数；血尿素氮、血清电解质和血糖水平测定；肝功能检查15。当病史特征或临床情况提示痴呆症的原因可能为感染、炎性疾病或暴露于毒性物质时，则还应进行下列特殊实验室检查：如梅毒血清学检查、血沉、人类免疫缺陷病毒抗体检查或重金属筛查。

　　神经系统影像学检查对阿尔茨海默病诊断有重要作用，特别有助于排除痴呆症的其他原因。当前人们建议，病人在痴呆症的病程中，至少需要接受1次采用计算机化体层摄影（CT）或磁共振成像（图1A）检查进行的大脑结构影像学检查15。采用正电子发射体层摄影（图1B）或单光子发射CT进行功能成像检查，可能有助于对与痴呆症相关的疾病进行鉴别诊断16。家庭成员和医师对痴呆症的发现率很低17，18，这种情况成为影响许多痴呆症病人合适治疗的主要障碍（例如，据报告，这种“不能发现”的情况在轻度痴呆症中占97%，在中度痴呆症中占50%）。对于表现复杂或治疗困难的病人，应转到有丰富痴呆症诊治经验的专家处就诊。

　　有一个共识正在逐渐形成：即β淀粉样蛋白（Aβ）肽的生成和蓄积是阿尔茨海默病发病机制的中心环节19。支持Aβ有关键性作用的证据如下：淀粉样蛋白前体的突变导致早发性阿尔茨海默病；所有当前已知与阿尔茨海默病相关的突变都增加Aβ的生成；在有3个淀粉样蛋白前体基因拷贝的21三体（唐氏综合征）病人中，阿尔茨海默病的神经病理学特征发生于中年期；Aβ在体外具有神经毒性，并导致细胞死亡；在阿尔茨海默病的转基因小鼠模型中，人淀粉样蛋白前体的过度表达，可引起类似于阿尔茨海默病病人中所见的神经斑块；过度表达人淀粉样蛋白前体的转基因小鼠，出现与淀粉样蛋白蓄积相符的学习和记忆功能缺陷的证据；载脂蛋白Eε4基因型，一种阿尔茨海默病的重要危险因素，可导致淀粉样蛋白的迅速沉积；在阿尔茨海默病病人中，抗淀粉样蛋白抗体的生成似乎可减轻病变20-24。神经纤维缠结的形成、氧化和脂质过氧化、谷氨酸能兴奋性毒性反应、炎症和凋亡细胞死亡级联反应的激活，都被视为是继发于Aβ生成和聚积的后果19（图2）。这个假设的淀粉样蛋白的级联反应是进行下列尝试的基础：通过发现抗淀粉样蛋白的药物、抗氧化剂、抗炎药物、减少tau蛋白磷酸化的化合物、抗细胞凋亡药物和谷氨酸能N-甲基-D-天冬氨酸-受体拮抗剂，改变阿尔茨海默病的发病和病程。

　　在神经元核团中负责维持特殊神经递质系统的细胞发生功能障碍和死亡，可导致乙酰胆碱、去甲肾上腺素和5-羟色胺的缺乏25，26。有关阿尔茨海默病病理生理学的其他假设，更为强调tau蛋白异常、重金属、血管因子或病毒感染的潜在作用。

　　抗淀粉样蛋白的治疗

　　目前尚无现成的抗淀粉样蛋白的治疗。研究观察到，在有淀粉样蛋白前体突变的转基因小鼠中，行Aβ免疫接种可减轻阿尔茨海默病的病理学表现，此后，实施了一项对人体进行免疫接种的研究项目27。这项临床试验因6%的病人发生大脑炎而中止28。对临床试验中一个医学中心观察的一组30例病人进行事后分析表明，在生成Aβ抗体的病人中，疾病发展减轻24。被动免疫接种是另外一种也许是更安全的疫苗接种策略29。

　　负责将Aβ（一种有42个氨基酸的毒性片断）从淀粉样蛋白前体中释放出来的酶是β和γ分泌酶。有人正在积极研究这些酶的抑制剂30。胆固醇代谢与Aβ的生成关系密切，初步证据表明，他汀类药物可能对减少Aβ的蓄积有利31。金属结合化合物如氯碘羟喹可能减少与Aβ相关的氧化损伤，并可能抑制Aβ肽的聚积32。高血糖水平可能增加胰岛素和胰岛素降解酶的水平33，使胰岛素降解酶偏离其对Aβ代谢的另一种作用。一些研究人员提出，胰岛素降解酶的类似物可能是可以选用的治疗方法。旨在减少Aβ聚积的策略提供了另外一种可供探索的治疗途径34。有效靶点和潜在疗法的确定提示，这一研究领域将涌现一批对疾病有调节作用的疗法。

　　神经保护疗法

　　Aβ蛋白似乎通过各种二级机制发挥其神经毒性作用，这些机制包括：细胞膜的氧化损伤和脂质环氧化、炎症、tau蛋白的高度磷酸化和谷氨酸能兴奋性毒性反应增强。神经保护疗法以这些机制为目标，致力于减少与Aβ生成和聚积相关的细胞损伤。目前尚缺乏这些方法在人体中有神经保护作用的证据。来自动物模型的现有资料使这种活动机制最可信。

　　抗氧化剂

　　主要的抗氧化疗法涉及采用α-生育酚（维生素E）进行治疗。一项随机、安慰剂对照临床试验在阿尔茨海默病病人中对维生素E、司来吉兰、两药联用与安慰剂进行了比较35。未经校正的比较结果显示，研究中4个组之间没有显著差异。但是，当把基线时的认知功能衰退严重程度作为一个协变量时，与安慰剂组比较，在司来吉兰、α-生育酚和联合治疗组的病人中观察到主要转归（死亡时间、住在养老院、发生严重痴呆症或日常活动功能障碍的确切严重程度）的发生时间显著延迟。与接受安慰剂治疗的病人相比，发生主要转归之一的时间中位数，在接受α-生育酚治疗的病人中增加230天，在接受司来吉兰治疗的病人中增加215天，在同时接受两种药物治疗的病人中增加145天。4组之间没有观察到认知功能的差异。各组中也没有出现生命体征、体重改变、实验室检查数值或49类不良事件的具有统计学意义的差异。根据这项研究，许多医师已经在阿尔茨海默病的标准治疗方案中增加了大剂量的维生素E（每天2000IU）。一项回顾性研究对接受胆碱酯酶抑制剂加维生素E治疗的病人与历史对照进行了比较，解读结果得出的结论是，联合治疗是一种安全和有效的治疗方法36。多项但不是所有的流行病学研究提供证据支持下列观点：维生素E和维生素C，有延缓阿尔茨海默病发病的作用37-39。

　　美金刚，一种最近获美国食品与药物管理局（FDA）批准用于治疗中重度阿尔茨海默病的N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂，可能干扰谷氨酸能兴奋性毒性反应，或可能通过影响海马神经元的功能而提供改善症状的作用40。一项在中重度阿尔茨海默病病人中进行的有关美金刚的双盲、安慰剂对照临床试验显示，根据ActivitiesofDailyLivingInventoryandtheSevereImpairmentBattery（一项有关严重痴呆症病人的神经精神检查表），美金刚优于安慰剂，但整体恶化评分量表（GlobalDeteriorationScale）没有得出这种结果41。美金刚的开始剂量为5mg每天1次，然后将剂量增加到5mg每天2次，再后，每天早晨10mg和晚上5mg，一直到最终剂量10mg每天2次（表1）。在美金刚组与安慰剂组病人之间，就不良事件、实验室检查数值、心电图检查或生命体征而言，并不存在具临床意义的差异。在正在接受稳定剂量胆碱酯酶抑制剂治疗的中重度阿尔茨海默病病人中，使用美金刚治疗的病人与接受安慰剂治疗的病人相比，前者认知功能改善、日常活动能力衰退速度减慢、出现新行为症状的发生率降低42。在这些临床试验的病人中，改善的幅度是很小的，只观察到日常的功能或行为发生改善或暂时稳定。

　　抗炎药物

　　阿尔茨海默病病人的大脑在显微镜检查时有炎症证据43，该观察结果引发了采用类固醇或非类固醇抗炎药进行的一系列临床试验。下列药物的临床试验报告了阴性转归（与安慰剂相比没有益处）：泼尼松44、双氯芬酸45、罗非昔布（一种选择性环氧合酶2抑制剂）和萘普生（一种混合性环氧合酶1和环氧合酶2抑制剂）46。因此，现有资料尚不足以支持采用抗炎药物来治疗阿尔茨海默病病人。一级预防临床试验尚未探讨这些药物对预防阿尔茨海默病的可能价值。

　　激素补充疗法

　　流行病学观察结果表明，雌激素补充疗法可以降低绝经后妇女的阿尔茨海默病发生率，但在这种妇女中进行的雌激素补充疗法的随机、安慰剂对照临床试验显示没有益处47，48。妇女健康倡议雌激素加醋酸甲羟孕酮的研究显示，在随机分组时没有认知功能障碍、被分配到活性药物治疗组的绝经后妇女，出现痴呆症发病危险增加49。因此，不推荐使用激素补充疗法来治疗或预防阿尔茨海默病。

*CYP2D6指细胞色素P-450酶2D6，CYP3A4指细胞色素P-450酶3A4，NMDA指N-甲基-D-天冬氨酸。*利伐斯的明是一种假的不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，半衰期为8小时，抑制大脑中的乙酰胆碱酯酶。

　　胆碱酯酶抑制剂

　　胆碱酯酶抑制剂获准用于治疗轻中度阿尔茨海默病，并应视为是一种阿尔茨海默病病人的标准治疗50，51。现有4种胆碱酯酶抑制剂：他克林、多奈哌齐、利伐斯的明和加兰他敏。其中，他克林现在已极少使用，原因是大约40%暴露于该药物的病人发生肝脏毒性反应52；第二代胆碱酯酶抑制剂似乎毒性较轻，其药效持续时间允许采用更方便的给药方案。

　　3种常用胆碱酯酶抑制剂的药理学特征见表1。多奈哌齐的开始剂量为每天5mg，在1个月后，剂量增加到每天10mg。利伐斯的明的剂量从1.5mg每天2次增加到3mg每天2次，然后4.5mg每天2次，再后到最大剂量6mg每天2次。可以每隔1～4周增加剂量1次。每次加量的间隔时间越长，发生不良反应的情况越少。加兰他敏的开始剂量为4mg每天2次。起初将剂量增加到8mg每天2次，最后增加到12mg每天2次。在使用利伐斯的明时，增加剂量的间隔时间较长与不良反应的发生率较低相关53。各种药物的每天有效剂量范围是：多奈哌齐5～10mg；利伐斯的明6～12mg；加兰他敏16～24mg。

　　一种抗痴呆症药物要获得FDA批准，必须经过2项设计良好并临床相关的临床试验（称为关键临床试验）证实，接受药物治疗的病人与接受安慰剂治疗的病人之间，有关认知功能的评分和整体评估量表的评分，存在显著差异54。通常采用阿尔茨海默病评估量表（ADAS-Cog）55的认知功能部分来确定有关认知功能的疗效，而临床医师面谈印象评估加监护人信息反馈（CIBIC-Plus）56是临床试验中最常用的整体评估工具。当根据这些指标进行评估时，3种广泛使用的胆碱酯酶抑制剂具有相似疗效。

　　关键临床试验已经显示，病人的ADAS-Cog变化可达2.5～3.5分（得分范围0～70分，得分越高表示认知功能衰退越严重），接受药物治疗病人与接受安慰剂治疗病人相比的CIBIC-Plus差异可达0.3～0.5分（得分范围1～7分，得分为1分表示显著改善，得分为7分表示显著恶化）57-59。ADAS-Cog显示了未治疗人群的典型变化速度，每年增加7分60。在临床试验期间，ADAS-Cog减少4分等于将疾病的症状倒退大约6个月，减少7分等于将症状倒退大约1年。

　　虽然不同的研究存在一些差异，但接受胆碱酯酶抑制剂活性药物治疗病人中ADAS-Cog改善4分的病人比例大约为接受安慰剂治疗者的2倍（25%～50%对15%～25%），接受胆碱酯酶抑制剂活性药物治疗病人中得分改善7分的病人比例大约为接受安慰剂治疗者的3倍（12%～20%对2%～6%）53。反应性研究表明，衰退减慢的病人比例高于症状有可测定改善的病人比例。

　　临床试验中列入的次要指标提示：胆碱酯酶抑制剂可能有助于受累病人维持其进行日常生活的能力、减少行为改变、减轻对照顾者的负担、推迟入住养老院的时间53。但是，大多数临床试验都未进行随机分组，不能确保各组之间基线时这些特征相同。因此，尚有待于进一步明确是否有益。一些研究还提示，胆碱酯酶抑制剂可能可以改善更晚期阶段阿尔茨海默病病人的认知功能，但尚需要进一步研究61。因此，胆碱酯酶抑制剂可能暂时地延缓认知功能的衰退或功能的恶化，或这些药物可以减少新行为障碍的出现。

　　在胆碱酯酶抑制剂临床试验中报告的不良反应包括：恶心、呕吐和腹泻，以及体重下降、失眠、异常做梦、肌肉绞痛、心动过缓、晕厥和疲劳。在关键研究中，恶心的发生率在接受多奈哌齐治疗的病人中为17%，在接受利伐斯的明的病人中为48%，在接受加兰他敏的病人中为37%；呕吐的发生率分别为10%、27%和21%；腹泻的发生率分别为17%、19%和12%57-59。这些百分数反映的是在开始治疗期间发生的不良事件；在减慢药物加量速度后，不良事件的发生率将下降，并且在维持治疗期间也通常较低53。只有一小部分病人因不良反应而中途退出临床试验。临床经验表明，在使用胆碱酯酶抑制剂时，以小剂量开始，逐渐增加剂量，进餐时服药，这种方式可以减少胃肠道的不良反应。罕见与胆碱酯酶抑制剂发生药物相互作用的报告。

　　胆碱酯酶抑制剂治疗的最佳疗程尚不清楚。大多数盲法临床试验的持续时间都为6个月。持续1年的临床试验也显示，在接受活性药物治疗与接受安慰剂治疗的病人之间存在差异62。一些对安慰剂组中病人的恶化速度进行推绎并与继续接受胆碱酯酶抑制剂治疗病人的功能水平进行比较的研究提示，病人从治疗中的获益可以延续2～3年63。

　　至今尚未明确是否有些病人对一种药物的疗效反应好于对另外一种药物的反应。在采用胆碱酯酶抑制剂治疗时由一种药物转为另一种的指征包括：过敏反应、无法处理的不良反应、家人的意愿和在至少6个月的试验治疗后认知功能继续衰退53。有关换用药物的特殊策略尚未在足够的病人中接受检验，尽管有人认为，中断治疗≥1个月可能是有害的。在经过3周的洗脱期（期间服用安慰剂）后服用多奈哌齐治疗的病人，获得的功能水平高于那些接受6周安慰剂洗脱的病人64。至今尚未对同时使用1种以上胆碱酯酶抑制剂进行研究，也不建议这样做。胆碱酯酶抑制剂通常与维生素E和美金刚一起使用42。

　　对认知功能恶化的其他治疗

　　人们已经检验了多种药物对治疗阿尔茨海默病认知功能恶化的潜在价值。在2001年，美国神经学会质量标准委员会审查了48种接受过认知功能治疗作用检验的药物，其结论是，尚无充分的资料允许对胆碱酯酶抑制剂和维生素E以外的药物作出评价和建议50。

　　草药制剂和所谓的营养品经常被病人用来治疗或被病人的家人用来预防阿尔茨海默病。在一些但不是所有的临床试验中，银杏与安慰剂相比对一些阿尔茨海默病病人有一个很小而无统计学意义的效果65。一项确定银杏是否降低阿尔茨海默病发生率的一级预防临床试验当前正在进行中。石杉碱甲是一种胆碱酯酶抑制剂，初步临床试验显示，该药对阿尔茨海默病有效66。

　　神经精神症状和行为障碍的治疗

　　神经精神症状已知在阿尔茨海默病病人中很常见，大多数研究都报告，超过80%的病人都有这类症状14。当病人发生行为异常时，由于药物治疗时有发生不良反应的危险，并且增加治疗的费用，因此，在使用药物治疗前，应该先采用非药物方法治疗67。人们已经对大量非药物干预治疗阿尔茨海默病行为障碍的情况进行了研究，这些研究大多在养老院和长期护理机构中进行50，67，68。这种干预措施包括：音乐、家人的录像带、照顾者声音的录音带、行走和轻松运动和感觉神经的刺激与放松。很少考虑给住在社区的病人进行非药物干预措施，但是已经注意提供一些可能对护理这些病人的人员有帮助的干预措施。考虑到非药物干预特性的相对良性，在治疗与阿尔茨海默病相关的行为障碍时，探索有关非药物干预技术的做法是切实可行的50。

　　极少随机对照临床试验阐述有关治疗阿尔茨海默病病人行为改变的最佳精神药理学药物的问题。有关治疗的建议都基于小规模的临床试验、开放标签的研究和对无痴呆症病人研究的推论（表2）。非典型抗精神病药物是治疗精神病或精神激动（有或没有精神病）的首选药物。这些药物比常规神经安定药物较少发生不良反应，如帕金森病和迟发性运动障碍。双盲、对照临床试验支持利培酮和奥氮平对降低阿尔茨海默病病人的精神病和精神激动发生率有效69-72。活性药物比较临床试验和双盲、安慰剂对照临床试验都显示，氟哌啶醇，一种神经安定抗精神病药，也可减少精神激动73，74。一项有关神经安定药物对照性临床试验的荟萃分析显示，在治疗痴呆症时，活性药物治疗有效的病人比例高出安慰剂治疗约20%。典型和非典型抗精神病药物治疗时观察到的有效率高于安慰剂治疗时。当前的证据较为支持采用非典型抗精神病药物来治疗有精神病或精神激动的病人。疗效不足的病人可能从情绪稳定剂或抗抑郁药的单药治疗中或与抗精神病药物的联合治疗中获益。

　　情绪稳定剂可以减少阿尔茨海默病病人的行为障碍。在卡马西平的临床试验中，精神激动似乎显著改善75。已经有人研究了α-正丙基戊酸钠二聚物（Divalproexsodium）对精神激动的作用，得出的结果各不相同76，77。

　　多项临床试验已经阐述了阿尔茨海默病病人中的抑郁症治疗。显示使用抗抑郁药治疗无效的安慰剂对照研究数量几乎与显示有益的研究数量相同。阴性和阳性的临床试验均有选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和三环类抗抑郁药。纳入严重抑郁病人并且研究设计严格的研究趋于显示有良好治疗效果。在老年病人中通常采用5-羟色胺再摄取抑制剂与去甲肾上腺素能再摄取抑制剂的联合疗法；三环类抗抑郁药有抗胆碱能不良反应，在临床上不常使用。在治疗阿尔茨海默病病人的抑郁症时，大多数临床医师都选用5-羟色胺再摄取抑制剂78-80。

　　很少精神药理学药物已获准特别地用于痴呆症或阿尔茨海默病的病人。几乎所有这些药物的处方使用都超出了药物说明书中规定的应用范围，都是以这些药物对无痴呆症病人有效这种观察结果的推论。但是，由于这些药物对阿尔茨海默病病人的疗效和不良反应可能与无痴呆症病人中的不同，因此，尚需要开展进一步研究。

　　健康维护和一般药物治疗

　　在阿尔茨海默病发展过程中，病人可发生可能导致死亡的各种疾病，如脓毒血症、肺炎和上呼吸道感染、营养障碍、褥疮、骨折和创伤81。这些疾病的治疗至关重要。在阿尔茨海默病的早期阶段，临床医师应鼓励病人参加维护健康的活动，包括运动、控制高血压和其他内科疾病、每年进行抗流感的免疫接种、口腔护理、在有视力和听力障碍时使用眼镜和助听器82。在疾病的晚期，必须重视病人的基本需要，如营养、补液和皮肤护理。对于是否使用延长生命方法（如胃造口术、静脉补液和使用抗生素）的决定，应该遵重病人的事前约定，并考虑代理决策者的指示。