关键词：barrett食管食管腺癌发病机制摘要食管腺癌发生率的增长速度居各种癌肿的第二位，目前认为barrett食管是食管腺癌的一种癌前病变，本文就barrett食管和食管腺癌的关系及食管腺癌的发病机制研究进展作一综述。
关键词：barrett食管食管腺癌发病机制
barrett食管是食管下段正常复层
鳞状上皮化生为柱状腺上皮。慢性胃食管反流病人中约10%合并此病。一些研究表明，约占10%的bE病人合并有食管腺癌。在美国，与bE相关的eAC发病率已居胃肠
恶性肿瘤的前5位。诊断时大部分患者已经成为进展期eAC，5年生存率小于5%，若早期发现并积极治疗可使eAC的5年生存率提高到25%。本文就bE与eAC的关系及eAC发病机制的研究进展作一简要综述。
1barrett食管与食管腺癌的关系
EAC发病率的增长速度在各种癌肿中居第二位，其病因和发病机制尚不明确，目前认为bE食管是eAC的一种癌前病变。
以往多认为bE的发病机制是先天性发育异常所致，目前认为，bE是慢性胃或十二指肠内容物或两者共同反流入远端食管的结果。winters等进行的多中心研究表明，3年间所有因上消化道症状行上消化道内镜检查的14898例病人中，内镜证实251人有食管barrett化生和
食管炎，对其食管粘膜活检显示，barrett化生占111例。有上消化道症状行内镜检查者中，bE的发生率为7.4‰，其中男性发病率为10.1‰，女性为3.9‰（P＜0.001＝。在以胃
食管反流症状烧心为主诉的病人中，BE的发生率为80‰，而其他上消化道不适主诉者中则为3.2‰和mCC，在结肠癌中发生5q等位基因缺失先于17p等位基因。blount等对食管高度不典型增生或腺癌或两者均有的组织标本共29例通过dNA含量流式细胞仪分析，发现21例具有2倍或多于2倍染色体非整倍体变化，其中14例显示17p和5q多形性，通过pCR方法分析这14例标本中染色体17p和5q与p53基因和aPC基因相关的基因序列，结果显示14例中有7例全部非整倍体细胞均有17p的等位基因缺失，但仅有部分5q等位基因缺失。其余7例病人中，非整倍体细胞发现17p的等位基因缺失，或17p和5q的等位基因一起缺失。通过对食管腺癌的活体标本连续研究，发现非整倍体细胞100%有17p等位基因的缺失，而仅有58%的5q等位基因缺失。食管高度不典型增生组织中非整倍体细胞93%有17p等位基因缺失，43%有5q等位基因缺失。从而推论，在bE到不典型增生，再到eAC的过程中，17p等位基因的缺失总是先于5q等位基因的缺失，恰好与结肠癌的顺序相反。
2.2p53基因突变
有证据表明，在barrett食管中，17p的等位基因缺失片段内包含编码p53蛋白的p53抑癌基因，blount证实38个有17p等位基因缺失的非整倍体细胞中至少有26个细胞包含p53基因的缺失。schneider等证实了bE中抑癌基因p53的突变，并进行了多机构的联合研究以确定p53突变作为癌变标志的重要性。他们研究了98例病人，48例bE病人有化生或不典型增生，但经平均2.2年的随访，未有恶变证据，被划分为单纯化生无不典型增生32例，低度不典型增生的13例，高度不典型增生的3例；另外50例为在bE基础上发生eAC，分别取活检经染色体单链形态多形性分析探查有染色体突变，然后经脱氧核苷酸排序进一步证实。结果表明，单纯bE无不典型增生病人或低度不典型增生病人均无基因突变，3例高度不典型增生病人中1例发生p53基因突变。50例在bE基础上发生的eAC中，23例有p53基因突变，其中16例仅发生于肿瘤细胞上，4例发生于肿瘤细胞和bE上皮细胞，3例仅发生于bE上皮细胞。98例病人中共8例p53突变仅发生于bE上皮细胞，其中1例未合并eAC，另外7例均合并eAC，提示p53基因突变在eAC的发生上有直接的作用，亦提示这种突变也可能是基因不稳定的一个标志。突变主要见于外显子5、7和8，鸟嘌呤转换为腺嘌呤是最常见的改变。可见，p53基因突变可能成为bE处于癌变高危状态的监测指标之一。
2.3APC基因突变
Blount等已证实，eAC患者5q等位基因的缺失包含有aPC基因。aPC基因的改变已在结肠、胃和食管肿瘤中发现，以往对结肠癌aPC基因的改变研究较多。
Zhuang等研究了从bE到eAC不同组织学类型的aPC基因改变。选择了10例eAC病人，每1例分别从5个部位取标本，即：正常食管粘膜、远离不典型增生部位的化生粘膜、邻近不典型增生部位化生粘膜、不典型增生组织及腺癌组织，然后分析其aPC基因改变情况。结果5例bE合并不典型增生及浸润腺癌者有aPC基因位点的等位基因缺失，在这5例病人中，腺癌细胞和不典型增生组织全部探查到aPC基因位点的等位基因缺失，所有远离不典型增生的bE组织及正常粘膜均未发现aPC基因位点等位基因的缺失。表明一个组织区域的基因型改变先于eAC病理组织学表现改变，而组织的化生及增生先于基因型的改变。
2.4p16基因失活
据道，在人类肿瘤中p16失活率仅次于p53基因。p16是位于9p21上的重要肿瘤抑制基因，p16失活可以由突变引起，但是在许多有9p21等位基因缺失的原发性肿瘤中，p16突变或缺失较少见。
Goldstein等对p16的失活机制作了研究，发现21例barrett食管腺癌病人中19例有9p21等位基因的缺失，其中仅5例伴有p16的基因突变，但是在14例有9p21等位基因缺失而无p16突变的病人中有8例发现了p16启动子过度甲基化，即21例eAC中8例有p16启动子的过度甲基化，提示p16甲基化伴有9p21等位基因的缺失是eAC患者中p16失活的一种常见机制。14例有9p21等位基因缺失的患者中尚有6例即无p16突变亦无p16启动子甲基化，提示9p21基因位点上有第二个肿瘤抑制基因或有因技术限制未能探测到的p16突变或缺失。
3结语
BE与eAC的关系密切，bE是eAC的癌前病变，高度不典型增生是eAC的高危因素，在出现不典型增生或eAC之前早期发现bE的基因型改变，有助于我们评价bE的预后和制定治疗策略。
参考文献
1harveyJCetal.JSurgOncol，1990;45：162～163
2blotWJetal.JAMA，1991;265：287～289
3liHetal.SurgGynecolObstet，1992;175：167～172
4streitzJMJretal.AnnSurg，1991;213：122～125
5zhuangZPetal，CancerRes，1996;56：1961～1964
6wintersCetal.IntJCancer，1991;48364～368
7cortesiniCetal.AnnItalChir，1995;66：625～628
8morsonBCetal.BrJCancer，1952;6：127～130
9thompsonJJetal.HumPathol，1983;14：42～61
10sarrMGetal.AmJSurg，1985;149：187～193
11hamiltonSRetal.AmJClinPathol，1987;87：301～312
12goldsteinSRetal.Carcinogenesis，1997;18;2265～2270
13levineAJetal.Nature，1991;251：453～456
14hollsteinMetal，Science，1991;253：49～53
15vogelsteinBetal.NEnglJMed，1988;319：525～532
16blountPLetal，ProcNatlAcadSciUSA，1993;90：3221～3225
17schneiderPMetal.JThoracCardiovascSurg，1996;111：323～333
18boyntonRFetal.ProcNatlAcadSciUSA，1992;89：3385～3388
19zhuangZBetal.CancerRes，1996;56：1961～1964
20cairnsPetal.Science，1994;265：415～417
21zhouXetal.Oncogene，1994;9：3737～3741
22goldsteinSRetal.Carcinogenesis，1997;18：2265～2270
