病毒性肝炎

抗病毒抗体对终止HBV感染具有十分重要的作用。在慢性HBV感染时，体内抗-HBs产生减少，因此不能中和循环内的HBV，亦不能阻止HBV感染健康肝细胞。抗-Dane颗粒（完整HBV）的抗体对于清除HBV似更为重要。在慢性HBV感染时，血清中抗-Dane颗粒抗体亦减少。

慢性乙型肝炎的肝细胞损害和炎症反应是由于免疫细胞作用于肝细胞的结果，以Tc破坏受染肝细胞的作用最为重要。肝组织内的淋巴细胞直接攻击肝细胞等亦引起炎性病变。Don等的体外实验发现；淋巴细胞特别是T淋巴细胞和K细胞（杀伤细胞）侵入肝细胞，前者可释放淋巴毒，后者起杀伤作用，使肝细胞发生碎屑状坏死等。本院曾对52例慢性活动性肝炎患者作肝穿刺病理检查，结果有2例在电镜下见到淋巴细胞侵入肝细胞内的现象，该2例的肝细胞病理检查可见较明显的碎屑状坏死，临床病情活动，ALT持续和反复升高达数月，经3年随访该2例均发展为肝炎后肝硬化。

慢性活动性肝炎（慢活肝）的发病亦与细胞膜成分的自身免疫反应有关，主要表现为抗肝细胞膜成分抗体的出现，这些抗体可能对肝细胞有直接损伤作用，亦可介导抗体依赖性淋巴细胞毒（ADCC）导致肝细胞损伤。慢活肝患者的肝细胞膜表面存在两种特异性抗原，即LSP（肝细胞膜特异性脂蛋白）和LMA（肝细胞膜抗原），在患者血清中存在相应的抗-LSP和抗-LMA。由于抗-LSP经循环进入肝小叶时，首先集中在小叶周围区，通过ADCC的作用造成肝小叶周围区碎屑状坏死。

慢活肝患者血清免疫球蛋白可明显增高，Prys等通过对比观察，发现本病患者血清IgG升高者常提示肝内病变活动，并有较显著的肝细胞坏死。IgA升高者肝内纤维化程度显著；而IgGIgA和IgM同时升高，常提示肝小叶结构破坏及纤维化程度严重。我院对慢性肝炎患者作血清IgE测定，发现慢活肝患者血清IgE可明显增高，血清IgE活力高低与ALT活力变化多呈平行关系；与肝脏病变轻重亦有一定关系，71例血清IgE活力升高者，68例同时伴ALT活力上升，占95.3%。而血清IgE活力正常的24例中，ALT活力正常者计21例，占87.5%。血清IgE活力升高者，其肝细胞点状坏死和碎屑状坏死的病变较多且较严重。一般认为免疫球蛋白升高是由于枯否细胞吞噬抗原的功能降低，使抗原溢出到抗体生成部位（脾脏等），以致形成量的自身抗体。Thorn等报道特异性抗原与固定于组织的IgE相互作用，通过一系列化介质（组胺前列腺素等）的作用，可使细胞内CAMP水平下降，造成细胞病变，此时肥细胞被激活，可使组织内IgE释放，从而使血清中IgE活力升高。认为在慢活肝患者中由于Ts细胞功能低下，因而IgE合成亢进，后者导致肝内肥细胞释放组胺等生物活性物质，可能参与慢活肝病变的形成。

近期应用T细胞亚群单克隆抗体（CD系列McAb技术）对慢性肝炎肝组织炎症反应中T细胞亚群组分的表明，CD4的辅助性T细胞百分率低下，CD8的抑制性/细胞毒性T细胞（Ts/Tc）百分率增高，因而CD4/CD8比率显著下降。还证实患者抑制性T细胞在功能和表型上不一致，即抑制性T细胞功能低下而CD8的抑制性T细胞百分率增高。其免疫调节功能紊乱，至少包括两类抑制细胞功能低下，并和病情有关。本校病理教研室以McAbABC法对79例各类肝病组织内浸润的单核细胞作原位分型，发现慢性活动性肝炎单核细胞多，其中多为T细胞，而CD8与肝细胞坏死关系密切，提示慢性肝炎实质损害与CD8细胞直接有关。

乙型肝炎的肝外表现与其相应循环免疫复合物（CIC）的关系已得到公认，但免疫复合物在肝损害中的作用至今尚有争论。文献报道各种肝炎和肝硬化尸检病例108例，发现58.1%病例在肝和肝外组织内有HBV抗原（HBVAg）和/或HBsAg免疫复合物存在。病理检查结果提示肝脏损害程度与肝内HBsAg免疫复合物的含量成正比。Ray等证实病毒性肝炎患者的肝细胞内除HBsAg及其抗体的免疫复合物外，还存在HBcAg及其抗体的免疫复合物，但认为后者不一定引起肝损伤。

最近文献报道，在肝炎病人血清和肝组织内检出多种具有调节免疫作用的物质，包括花环形成抑制因子（RIF）极低密度脂蛋白（VLDL）肝性免疫调节蛋白（LIP）血清抑制因子（SIF）及白细胞介素-Ⅱ慢性迁延性肝炎为5.0%（2/40），而9例HBsAg携带者肝组织中HDV均为阳性。

母婴传播HDV，仅见于HBeAg阳性和抗-HD阳性母亲所生的婴儿，多感染HDV的婴儿在围产期。

戊型肝炎的传染源主要是患者粪便污染水源或食物，传染途径主要通过粪-口感染。根据流行情况分为两种类型，一为短期流行，即水源被一次性污染，流行数周；二为长期流行，即水源持续性被污染所致，流行期可达数月之久。经食物传播或日常生活接触得病者常呈局部流行和有明显家庭聚集性流行。

本病流行与社会经济卫生习惯和文化素质等密切有关，亚洲非洲及中美洲均有本病暴发性流行，英美法及俄罗斯有散发病例发生。我国各地亦有本病流行发生，1986及1988年新疆地区有7.8万余人发生戊型肝炎流行，症状类似甲型肝炎，但临床表现较甲肝严重，孕妇患本病病死率较高。

（三）人群易感性甲型肝炎主要发生于儿童及青少年，婴儿在出生后3个月内血清中抗-HAV约60%呈阳性，主要是从母体中被动获得。6个月后抗-HAV迅速下降，故在儿童期内易得甲型肝炎。在一些发达的国家，甲型肝炎的流行率较低。人群中抗-HAV的阳性率随年龄增长而逐渐上升。50岁以上年龄组部分已具有抗-HAV。相反，在一些发展中国家，甲型肝炎流行率很高，幼年时部分获得感染。我国部分地区的人群抗-HAV阳性率调查结果：上海平均阳性率为51.0%，30岁以上者90.0%，50岁以上几乎均有甲型肝炎抗体；广州为62.3%，北京67.0%，太原72.4%，说明甲型肝炎在我国人群有普遍易感性。

乙型肝炎较多发生于20～40岁的青壮年。在乙型肝炎爆发流行时调查表明，血清中抗-HBs滴度的高低，可直接反映对HBV的抵抗力。在流行中发病者多数为原来抗-HBs阳性者，而抗-HBs滴度高者往往不易发病。人群中抗-HBs阳性率高的地区，常是本病高流行区。在这些地区，由于多数人群感染过HBV而获得了免疫力，故临床上典型的肝炎病例较少，无黄疸型，迁延性和慢性肝炎的比例往往很高，HBsAg携带者亦多见。反之，在抗-HBs阳性率低的人群中，由于易感者比例较，容易造成本病爆发流行。

丙型及戊型肝炎的发病者以成人较多。现知HCV为波及全球的传染病，约80%～90%的输血后肝炎为丙型肝炎。过去10年中，在13个国家发生30余次流行，波及南亚次陆东南亚，前苏联亚洲部分中国北非中非约旦和墨西哥等，其中多次是水源性污染所致的爆发流行。至少有50%以上为戊型肝炎，且以成人感染占多数。

甲型肝炎潜伏期为2～6周，平均1个月左右，乙型肝炎为6周～6个月。丙型肝炎的潜伏期为2～26周，平均7.4周。血制品引起的和医院内传播的丙型肝炎潜伏期较短，一般为7～33天，平均为19天。

根据黄疸的有无病情的轻重和病程长短，临床上可分为急性肝炎（黄疸型和无黄疸型）慢性肝炎（迁延性和活动性）重症肝炎（急性和亚急性）和淤胆型肝炎。

（一）急性肝炎

1.急性黄疸型肝炎病程约2～3个月，以甲型肝炎为多见，1988年上海甲型肝炎流行期间，本院收治648例甲型肝炎中有黄疸者占85.8%。

⑴黄疸前期：多数起病缓慢，可有畏寒发热，主要症状为乏力食欲减退恶心呕吐肝区胀痛腹胀便秘或腹泻等。某些病例有明显的上呼吸道症状，类似感冒。本期体征不显著，部分病例有浅表淋巴结肿。于本期末小便颜色加深，继而巩膜及皮肤先后出现黄染。

⑵黄疸期：巩膜皮肤出现黄染，约1周左右达高峰，部分病人短期内可出现肝内梗阻性黄疸的临床表现，黄疸日益加深，皮肤搔痒，便呈淡灰白色，肝多肿，质地充实有压痛叩击痛。约10%的病人脾肿。肝功能检查有明显异常，本期病程2～6周左右。

⑶恢复期：此时黄疸和其他症状逐渐消退，精神食欲明显好转，肝脾逐渐回缩，肝功能渐趋正常。有些病人口苦肝区痛腰背酸困腹胀等症状迁延较久。本期病程2～16周，平均一个月左右。

近期观察有部分甲型肝炎患者在急性期病情恢复后，可再次出现病毒复发（黄疸和转氨酶升高），少数患者呈慢性经过。例Losnicar报道445例甲型肝炎患者中有3.1%（14/445）病程迁延达1年之久，5.1%（23/445）患者发生了肝炎后间接胆红素血症，黄疸持续时间最长达33个月。1988年上海甲型肝炎流行期间，有5.6%（68/1212）患者于肝炎恢复期出现病情复发。

2.急性无黄疸型肝炎本型较黄疸型炎多，多缓慢起病。主要症状为乏力食欲不振腹胀肝区疼痛，部分病人有恶心呕吐头昏头痛，可有发热和上呼吸道症状。多数病例肝肿并有压痛，叩击痛，偶有脾肿。肝功能损害不黄疸型显著。一部分病例并无明显症状，于体检时发现肝，肝功能异常或HBV标志阳性等。本型病程长短不一，多于3～6月内恢复健康；但部分病例病情迁延，转为慢性，见于乙型肝炎和丙型肝炎。

（二）慢性肝炎

1.慢性迁延性肝炎急性肝炎病人迁延不愈，病程超过半年，有乏力食欲不振肝区隐痛腹胀等症状，肝功能轻度异常，或反复波动。以上情况可持续数月至数年。

2.慢性活动性肝炎症状和体征持续1年以上，除有乏力食欲不振腹胀肝区痛等常见症状外，还可出现肝外多脏器损害的症状，关节炎肾炎结肠炎甲状腺炎心肌炎胸膜炎及眼口干燥综合征等。其中以关节炎和慢性肾炎多见。肝脾多肿，常有压痛和质地改变，肝功能持续异常，或有明显波动，部分病人有皮肤黝黑，进行性脾肿蜘蛛痣肝掌等表现。由于慢活肝的临床与肝脏病理变化的严重程度不一定呈平行关系，有时肝脏病变很显著而临床表现和肝功能改变并不明显，例一组122例经病理证实的慢活肝患者，转氨酶及γ球蛋白轻度异常，而多数病人（90%）无明显症状。此种情况在输血后丙型肝炎较常见，而乙型及丁型肝炎引起的慢活肝患者，其临床表现往往较典型和严重。

以上慢性肝炎分为慢性迁延性肝炎（CPH）及慢性活动性肝炎（CAH）两型，是根据国内多医院未广泛开展肝穿刺病理检查的情况下，作出的临床分型。若对慢性肝炎患者进行肝活检病理检查，则对慢性肝炎的诊断命名，应根据1994年世界消化疾病术会议上国际专家小组提出的建议，将慢性肝炎的诊断命名为：①慢性乙型肝炎：由HBV感染所致的肝炎，持续6个月或以上，可发展为肝硬化并存；②慢性丙型肝炎：由HCV感染所致的肝炎，持续6个月以上，可发展为肝硬化或与肝硬化并存；③慢性丁型肝炎：由HDV感染所致的肝炎，合并于HBV感染持续6个月或以上，可发展为肝硬化或与肝硬化并存；④慢性病毒性肝炎：由未定或未知病毒所致的肝炎，持续6个月或以上；⑤慢性肝炎：未确定是病毒性或自身免疫性，肝炎持续6个月或以上，可能由肝炎病毒所致或与自身免疫有关，但无法区分此二者。此外，再根据Knodell的组织活动度指数（HAI）肝脏病理计分法来表示肝脏炎症活动度和纤维化程度，最后将以上各型慢性肝炎分为轻度中度和重度。以上制定的方案在国内第五次全国传染病与寄生虫病术会议上（1995年5月）作了讨论，并建议各地参照此方案通过实践加以补充和修改。

（三）重症肝炎

1.急性重症肝炎（暴发型肝炎）通常以急性黄疸型肝炎起病，病情在10天内迅速恶化，并出现下列症状：①黄疸迅速加深；②明显出血倾向；③肝萎缩，可有肝臭；④神经系统症状有烦躁谵妄定向力和计算力障碍，嗜睡以至昏迷，多数病人有脑水肿；⑤肝肾综合征，尿少尿闭及氮质血症等。肝功能损害严重，血清胆红素在171μmol/L以上，凝血酶原时间显著延长，血清胆碱酯酶胆固醇及胆固醇酯降低等。患者常合并消化道出血脑水肿感染及急性肾功能衰竭而死亡。病程一般不超过10～14天。

2.亚急性重症肝炎临床症状与急性重症肝炎相似，但病程超过10天，主要症状有黄疸进行性加深出血倾向腹水肝缩小烦躁或嗜睡高度乏力，以及明显的食欲减退和顽固的恶心呕吐等。本型亦可因发生肝昏迷肝肾综合征而死亡，或发展成坏死后肝硬化。

临床上以梗阻性黄疸为主要表现，有乏力皮肤瘙痒肝肿便呈灰白色，但消化道症状较轻。肝功能示直接胆红素AKPγ-GT胆固醇增高，血清转氨酶轻度升高或近于正常，黄疸可持续数月至1年以上，多数病人可恢复，仅少数发展为胆汁性肝硬化。

【并发症】肝炎是一种全身性疾病，病毒除侵犯肝脏外，还可侵犯其他器官，HBV标志可在肾胰骨髓甲状腺等组织中找到。常见并发症有关节炎（12%～27%），肾小球肾炎（26.5%），结节性多动脉炎等。应用直接免疫荧光法及电镜检查，发现关节滑膜上有HBV颗粒。血清HBsAg持续阳性的膜性肾小球肾炎患者，肾活检肾小球组织中曾发现有HBcAg沉积。本院对180例肾小球肾炎患者作肾穿刺检查，发现肾内有HBcAg沉积者33例（18.3%）。并发结节性多动脉炎者的病变血管壁上可见HBcAgIgGIgMC3等组成的免疫复合物沉积。少见的并发症有糖尿病脂肪肝再生障碍性贫血多发性神经炎胸膜炎心肌炎及心包炎等，其中尤以糖尿病和脂肪肝值得重视。少数患者可后遗肝炎后高胆红素血症。

（一）血象白细胞总数正常或稍低，淋巴细胞相对增多，偶有异常淋巴细胞出现。重症肝炎患者的白细胞总数及中性粒细胞均可增高。血小板在部分慢性肝炎病人中可减少。

（二）肝功能试验肝功能试验种类甚多，应根据具体情况选择进行。

1.黄疸指数胆红素定量试验黄疸型肝炎上述指标均可升高。尿检查胆红素尿胆原及尿胆素均增加。

2.血清酶测定常用者有谷丙转氨酶（ALT）及谷草转氨酶（AST），血清转氨酶在肝炎潜伏期发病初期及隐性感染者均可升高，故有助于早期诊断。业已证实AST有两种，一为ASTs，存在于肝细胞质中，另一为ASTm，存在于肝细胞浅粒体中。当肝细胞广泛坏死时，血清中ASTm增高，故在重症肝炎时以ASTm增加为主。由于ASTm的半衰期短于ASTs，故恢复也较早，急性肝炎中ASTm持续升高时，有变为慢性肝炎可能。慢性肝炎中ASTm持续增高者，应虑为慢性活动性肝炎。血清转氨酶除在各型病毒性肝炎活动期可增高外，其他肝脏疾病（肝癌肝脓肿肝硬化等）胆道疾病胰腺炎心肌病变休克心力衰竭等，均可有酶值的升高。某些生理条件的变化亦可引起转氨本科升高，剧烈体育活动或妊娠期可有轻度ALT的一过性升高。谷胱甘肽-S-转移酶（GST）在重症肝炎时升高最早，在助于早期诊断。果糖16-二磷酸酶是糖原合成酶之一，各型慢性肝炎血清含量明显升高。血清鸟嘌噙酶（GDA）与ALT活性一致，并具有器官特异性。γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT）在慢性肝炎时可轻度升高，在淤胆型肝炎酶活力可明显升高。血清硷性磷酸酶（AKP）在胆道梗阻淤胆型肝炎中可升高。肝硬化时血清单胺氧化酶（MAO）同工酶MAO3可升高，而正常人急慢性肝炎患者MAO3区带不增高，对肝硬化的早期诊断有一定意义。

3.胆固醇胆固醇酯胆硷脂酶测定肝细胞损害时，血内总胆固醇减少，梗阻性黄疸时，胆固醇增加。重症肝炎患者胆固醇胆固醇酯胆硷脂酶均可明显下降，提示预后不良。

4.血清蛋白质及氨基酸测定慢性活动性肝炎时蛋白电泳示γ-球蛋白常＞26%，肝硬化时γ-球蛋白可＞30%。但在血吸虫病肝硬化自身免疫性疾病骨髓瘤结节病等γ-球蛋白百分比均可增高。

血清前白蛋白系由肝脏合成，又名甲状腺结合蛋白维生素A转运蛋白，其分子量为60000，半衰期1.9天，pH为8.6，其电泳移动速度比血清白蛋白快，故称前白蛋白。肝实质细胞损害时，其浓度即下降，其下降幅度与肝细胞损害程度一致，重症肝炎时其值很低，甚至接近零。急性肝炎和慢性活动性肝炎患者血清前白蛋白值降低者分别可达92%和83.8%，随着病情的恢复而恢复正常。但肝癌肝硬化梗阻性黄疸等疾病中其值亦可降低，应予注意。

检测血浆中支链氨基酸（BCAA）与芳香族氨基酸（AAA）的比值，比值下降或倒置，则反映肝实质功能障碍，对判断重症肝炎的预后及核支链氨基酸的疗效有参意义。

5.血清前胶原Ⅲ（PⅢP）测定血清PⅢP值升高，提示肝内有纤维化将形成可能文献报道其敏感性为31.4%，特异性为75.0%。PⅢP正常值为＜175μg/L。

（三）血清免疫检查测定抗HAV-IgM对甲型肝炎有早期诊断价值，HBV标志（HBsAgHBEAgHBCAg及抗-HBs抗-HBe抗-HBc）对判断有无乙型肝炎感染有重意义。HBV-DNADNA-P及PHSA受体测定，对确定乙型肝炎病人体内有无HBV复制有很价值。高滴度抗HBc-IgM阳性有利于急性乙型肝炎的诊断。有人用基因工程方法获得HBsAg的前S1（preS1）和前S2基因。用组织化及固相放射免疫测定可急慢性乙型肝炎患者血中前S抗原在肝细胞中的定位，在有HBV复制的肝细胞中常含有HBsAg的前S1和前S2。血清中可测定抗-前S1和抗-前S2，前者于潜伏期即出现，后者在病毒复制终止前出现。故抗-前S1阳性可作为急性乙型肝炎早期诊断指标，抗-前S2可为肝炎恢复的指标。

丙型肝炎常有赖排队甲型乙型戊型及其他病毒（CMVEBV）而诊断，血清抗HCV-IgM或/和HCV-RNA阳性可确诊。

丁型肝炎的血清诊断有赖于血清抗HDV-IgM阳性或HDAg或HDVcDNA杂交阳性；肝细胞中HDAg阳性或HDVcDNA杂交阳性可确诊。

戊型肝炎的确诊有赖于血清抗HEV-IgM阳性或免疫电镜在粪便中见到30～32nm病毒颗粒。

多聚酶链反应（polymerasechainreaction，PCR）是一种高特异性和高灵敏度检测病毒性肝炎的新方法。PCR是试管内特异性DNA在引物（primer）作用下的多聚酶链反应，在几小时内能合成百万个同一种DNA，增加试验的灵敏度和特异性。在病毒性肝炎时，因血清中病毒含量太少，目前检测方法尚不够灵敏，易造成漏诊。而PCR能检测血清中病毒含量104/ml时亦能呈阳性反应，提高了检测的灵敏度。PCR最初应用于乙型肝炎的诊断，目前对丙型肝炎亦可用此法检测而确诊。

免疫复合物（IC）补体（C3C4）IgGIgAIgMIgE以及自身抗体（抗-LSP抗-LMA等）测定对慢性活动性肝炎诊断有参意义。

（四）肝穿刺病理检查对各型肝炎的诊断有很价值，通过肝组织电镜免疫组化检测以及以KnodellHAI计分系统观察，对慢性肝炎的病原病因炎症活动度以及纤维化程度等均得到正确数据，有利于临床诊断和鉴别诊断。