多发性肌炎发病机制研究进展|

时间 : 2009-12-06 11:14:11 来源：www.yongyao.net

[摘要]

特发性炎性肌病( IIMs)包括多发性肌炎( PM) 皮肌炎(DM)和散发性包涵体肌炎( sIBM) 由于时代局限,Bohan和Peter认为多发性肌炎是无皮肤改变的皮肌炎,现在认为多发性肌炎是细胞免疫为主的自身免疫性可治性疾病,同皮肌炎

3.细胞因子、趋化因子和辅助刺激因子:肌炎发病需要许多细胞因子、趋化因子和辅助刺激因子协助[7]。细胞因子如IL-1、TNF-α和GM-CSF促进幼稚DCs成熟。多发性肌炎的肌纤维表达一些细胞因子（IL-6,IL-15,GM-CSF,TNF-α和IL-1α）和趋化因子（IL-8,MCP-1）,促进抗原递呈。TNF-α对肌肉损害起到一定作用,TNF-α在INF-γ辅助下抑制肌纤维再生,损害现有的肌纤维,导致肌肉变性、坏死、萎缩。辅助刺激因子（CD80/CD86）作用是促进辅助T细胞（Th）增生,并产生细胞毒性T细胞（Tc）。成熟DCs表达辅助刺激因子（CD80/CD86）,而肌细胞没有表达,结果肌细胞不能刺激幼稚T细胞增生,只能同被激活的记忆T细胞作用,产生细胞免疫损害。成熟DCs将抗原递呈幼稚T细胞需要辅助刺激因子（CD80/CD86）参与,否则出现免疫耐受。有研究发现,多发性肌炎特征性病理改变炎细胞主动侵入非坏死肌纤维同CXCL10和CCL2上调相关[8]。

4.基质金属蛋白酶（MMPs）作用:基质金属蛋白酶（MMPs）是一组约23个钙子依赖的含锌蛋白酶,在多发性肌炎发病过程中发挥重要作用。其活性受MMPs组织抑制因子（TIMPs）调节。MMPs过多导致细胞外基质降解、组织、细胞侵入,而TIMPs过多导致间质纤维化。在多发性肌炎,MMPs增多降解细胞外基质有利于单核细胞在肌纤维周围和肌纤维内浸润。ChoiYC等在肌炎的正常肌纤维、CD8+T细胞侵入、CD8+T细胞未侵入的MHC-Ⅰ阳性肌纤维均发现MMP-2、MMP-9表达。通过PCR方法发现肌炎患者肌纤维MMP-1、MMP-9的mRNA表达显著升高,使用免疫印记和原位杂交方法发现MMP-1、MMP-9表达也相应提高,使用免疫组化染色发现MMP-1可能位于肌纤胞膜附近,MMP-9主要位于浸润的T淋巴细胞中。

5.肌纤维凋亡:在肌炎的肌纤维没有发现特征性凋亡现象,提示肌炎的肌纤维或浸润单核细胞中有抗凋亡分子存在。NagarajuK等使用激光捕捉显微镜在肌炎患者肌纤维及浸润淋巴细胞中均发现有抗凋亡分子FLIP表达。同时在体外实验中,培养的肌细胞在致炎因子作用下也表达抗凋亡分子FLIP,而用反寡义核苷酸抑制FLIP,则可以发现凋亡现象。多发性肌炎的肌纤维和浸润的单核细胞通过表达抗凋亡分子影响Fas信使通路,最终避免出现凋亡。但是多发性肌炎还是出现肌纤维坏死,提示可能有其他凋亡通路存在。一般认为肌纤维内毛细血管病变是皮肌炎的典型病理改变。但研究发现多发性肌炎患者肌纤维内血管也发生改变,毛细血管比正常人在数量上和血管直径上都减少。多发性肌炎的肌肉内毛细血管出现明显的形态学变化。提示多发性肌炎发病有血管因素参与。

三、自身抗体与多发性肌炎

近年对肌炎自身抗体的认识逐渐增多,约60%肌炎患者可以找到自身抗体。自身抗体包括肌炎特异性抗体（MSAs）和肌炎相关性抗体（MAAs）。根据自身抗体将肌炎分为许多综合征,其中抗合成酶综合征是最常见的亚型,其临床表现是肌炎、间质性肺炎、关节炎和雷诺现象。约60%～80%抗合成酶综合征患者有抗组氨酰tRNA合成酶（Jo-1）。自身抗原如何成为免疫反应对象还不清楚,目前主要以研究Jo-1为突破口。有以下假说:①分子模拟假说,认为Jo-1同微小病毒RNA有结构上同源性,使自身免疫系统失去对Jo-1的免疫耐受,发生免疫反应;②抗Jo-1抗体是针对抗病毒蛋白的抗体的抗独特型反应的结果;③Jo-1被环境因素如药物所修饰,引发免疫反应;④Jo-1被一些酶分解后产生具有免疫源性的产物。自身抗体如何在肌炎发病中发挥作用,研究主要集中在Jo-1上。在体外试验中发现抗Jo-1抗体能够抑制tRNA酶的活性,Jo-1的片段具有化学因子的作用等可能是Jo-1产生病理损害的作用机制。在肌肉中存在的自身抗原在其他组织中也可以找到,这可能是肌炎患者骨骼肌以外损害的原因。这些自身抗体同患者特征性临床表现紧密相关,可以对肌炎的诊断和分类提供有用的信息,同时对患者的治疗、预后有一个准确的判断。例如抗信号识别颗粒抗体阳性的肌炎患者常常症状重,对激素治疗不敏感。