Ⅱ型多发性内分泌腺瘤病

中华泌尿外科杂志2000年第2期第21卷论著

作者：王为服　张元芳　董德欣　岑松

单位：王为服（570311　海口　海南省人民医院泌尿外科）；董德欣（570311　海口　海南省人民医院泌尿外科）；岑松（570311　海口　海南省人民医院泌尿外科）；张元芳（上海医科大学附属华山医院泌尿外科）

　　关键词：内分泌腺肿瘤；甲状腺肿瘤；嗜铬细胞瘤

　　摘　要：目的　提高对Ⅱ型多发性内分泌腺瘤病（MENⅡ）的认识。方法　总结3例MENⅡ的诊治经验，结合文献进行讨论。结果　3例均为MENⅡa，B超及CT检查同时发现双侧多病灶的甲状腺髓样癌及嗜铬细胞瘤，予以手术切除。结论　此病罕见，甲状腺髓样癌及嗜铬细胞瘤双侧多病灶发病是其主要临床特点，B超及CT是术前诊断的主要手段，甲状腺髓样癌根治术和及时发现并切除嗜铬细胞瘤是治疗关键。

MultipleendocrineneoplasiatypeⅡ（reportof3cases）

　　（DepartmentofUrology,People'sHospitalofHainanProvince,Haikou570311,China）

　　ZHANGYuanfang

　　（DepartmentofUrology,People'sHospitalofHainanProvince,Haikou570311,China）

　　DONGDexin,etal

　　（DepartmentofUrology,People'sHospitalofHainanProvince,Haikou570311,China）

　　Abstract：Objective　Topresent3casesofmultipleendocrineneoplasiaⅡ（MENⅡ）.Methods　Thediagnosis,clinicalfeaturesandtreatmentof3casesofMENⅡwerereviewedandpresented.　Results　BilateralandmultifocalmedullarythyroidcarcinomaandcoexistentpheochromocytomawasthecardinalfindinginMENⅡandthediagnosiswasestablishedonB-ultrasonographyandCTscanning.Opensurgerywithablationofthetumorswasundertakeninallthe3patients.Conclusions　MENⅡhasbeenrare.Coexistentmedullarythyroidcarcinomaandpheochromocytomawasthecharacteristicsofthedisease.B-ultrasonographyandCTscanningarethemaindiagnosticproceduresandthetreatmentofchoiceisradicalthyroidectomyandexcisionofthepheochromocytoma.

　　Keywords：Endocrineglandneoplasms　　Thyroidneoplasms　　Pheochromocytoma▲

　　Ⅱ型多发性内分泌腺瘤病（MENⅡ）临床罕见。我们1991年至1998年共诊治3例，均经手术及病理证实。报告如下。

　　临床资料

　　例1，女，32岁。因阵发性高血压，伴头痛5年，腹泻、面部潮红1年入院。体检：BP195/112mmHg（1mmHg=0.133kPa），双侧甲状腺均可触及直径约1.5cm大小肿块。家族无高血压病史。实验室检查：尿VMA、血去甲肾上腺素、肾上腺素及降钙素明显升高，血电解质、T3、T4、醛固酮、皮质醇及胰岛素等正常。B超、CT示甲状腺双侧叶3个不规则、不均质肿块影,左侧2.2cm×1.6cm×1.2cm,右侧2.0cm×1.5cm×1.5cm、1.2cm×0.8cm×0.6cm，强化后部分增强，未见颈部淋巴结肿大。左肾上腺5.0cm×4.5cm×3.0cm不规则肿块影,右肾上腺2个不规则肿块影,分别为3.3cm×2.0cm×1.9cm、3.0cm×2.7cm×1.2cm,肿块边界欠清,密度不均,CT值24.6～81.8HU，强化后增强，未见腹膜后淋巴结肿大。术前诊断MENⅡ可能。经苯苄胺、心得安控制血压和心率2周后，在全麻下行右肾上腺切除＋左肾上腺肿瘤切除术。术中血压变化不大，术后血压平稳，未发生肾上腺危象。病理示双侧嗜铬细胞瘤、右肾上腺皮质萎缩。术后2个月，经口服卢格液术前准备后行甲状腺全切除术＋颈部淋巴结清扫术，术中未见增生或肿大的甲状旁腺。病理示双侧甲状腺髓样癌，未见颈部淋巴结转移。术后予以口服甲状腺素片，随访7年，情况良好。

　　例2，女，39岁。因右颈部淋巴结肿大8年入院。体检：BP120/75mmHg,颈部可触及肿大融合的淋巴结。实验室检查：尿VMA及血糖明显升高，血肾上腺素、去甲肾上腺素、醛固酮、皮质醇、电解质、T3、T4胰高血糖素等均正常。B超示甲状腺左侧叶上极3.7cm×1.7cm不均质回声区,右侧叶0.7cm×0.14cm、0.9cm×0.1cm及0.4cm×0.3cm3个不均质低回声区；右颈部见6.1cm×1.3cm、1.2cm×0.6cm、2.4cm×1.4cm不等多个低回声区、边界不清、回声不均，相互融合,左颈区未见异常。B超、CT示双肾上腺类圆形软组织肿块，边缘清楚，内见不规则低密度区，左侧9.0cm×5.6cm×4.0cm,右侧6.0cm×4.2cm×4.0cm、2.0cm×1.8cm×1.5cm，CT值为38.3HU～72.4HU，强化后不规则增强。B超及CT均考虑双侧肾上腺转移癌，可能来源于甲状腺癌，无功能性嗜铬细胞瘤待排除。术前准备后在全麻下行甲状腺全切除术＋颈部淋巴结清扫术。切除甲状腺左右侧叶3枚肿块及多个肿大融合淋巴结，未见增生或肿大的甲状旁腺。麻醉及手术中血压波动较剧，病情危重。术后予以甲状腺素片口服。病理示甲状腺髓样癌。因术中血压波动大，术后考虑双侧肾上腺肿块可能为静止型嗜铬细胞瘤。苯苄胺准备后行双侧肾上腺切除术。切除后左侧肿块重190g，右侧重90g。术中血压波动较大，予以去甲肾上腺素及酚妥拉明维持平衡。术后血压135/82mmHg，予以可的松替代治疗。病理示双肾上腺嗜铬细胞瘤。术后随访至今已2年，情况良好。

　　例3，女，42岁。因持续性高血压阵发性加剧8年，心悸、多汗2年入院。其父母及一兄有高血压病史，均因脑出血病故，其子女无类似发作史。体检：BP150/97mmHg，甲状腺双侧叶均可扪及直径0.5～1.0cm散在结节。实验室检查：血清降钙素明显升高，尿VMA、血肾上腺素、去甲肾上腺素、醛固酮、皮质醇、T3、T4、胰岛素、胰高血糖素及电解质均正常。B超示甲状腺左侧叶3.5cm×2.0cm大小，中部见1.2cm×1.0cm及0.8cm×0.5cm两个低回声区；右侧叶4.0cm×2.0cm，中上部见一2.6cm×2.1cm低回声区。B超、CT示左肾上腺4.5cm×4.0cm×3.0cm及4.0cm×3.0cm×1.8cm两个低密度软组织肿块，右肾上腺一3.8cm×3.5cm×3.0cm低密度类圆形软组织肿块。术前诊断双侧肾上腺多发性嗜铬细胞瘤、双侧甲状腺髓样癌，MENⅡ可能。予以苯苄胺，心得安控制血压及心率后,在全麻下行左肾上腺全切术＋右肾上腺嗜铬细胞瘤切除术。术中血压波动较大，术后血压稳定于105/75mmHg，未出现肾上腺危象。病理示双侧肾上腺嗜铬细胞瘤，左侧肾上腺皮质萎缩。术后病情稳定2个月后，经口服卢格液术前准备后行甲状腺全切除＋颈部淋巴结活检术，术中未见甲状旁腺增生或肿大。病理示双侧甲状腺髓样癌，未见淋巴结转移。术后予以甲状腺素片口服，随访至今已10个月，情况良好。

　　MENⅡ型分为2个亚型，MENⅡa及MENⅡb。MENⅡa的特点是甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤，或合并甲状旁腺增生。MENⅡb是在MENⅡa基础上伴有粘膜或粘膜下多发性神经瘤，类马凡征面容、体型及（或）巨结肠。MENⅡ罕见，国内近5年文献共报道14例［1-4］，其中MENⅡa9例，MENⅡb5例。本组3例均为MENⅡa。MENⅡ的发病机理不清楚。目前认为可能是常染色体上某一基因缺陷或发生突变,神经外胚层细胞发育不良所致。近年来,有人认为MENⅡ的发病与胚胎时位于常染色体11q11.2上RET癌前基因的突变有关［5］，95％的MENⅡb患者可检测出RET基因918编码发生突变［6］。

　　MENⅡ可家族性发病，也可散在性发病；所累及的上述三个内分泌腺体可先后发病，亦可同时发病，临床表现复杂。但有以下特点：（1）临床表现虽因组合的肿瘤不同而异，但常以某一突出症状就诊，其中以甲状腺肿块居多。（2）甲状腺髓样癌的发生率约80％以上，发病年龄早，多为双侧多病灶发病，恶性程度高、转移早，常伴有异位ACTH综合征、消化道溃疡、腹泻、皮肤阵发性潮红、高血压及高钙血症等症状。（3）肾上腺嗜铬细胞瘤（或肾上腺髓质增生）的发生率为70％～80％，其发病年龄相对较晚，多为双侧多病灶发病。（4）甲状旁腺增生的发生率约占18％～52％，多双侧多病灶发病。（5）MENⅡb除MENⅡa上述特点外，尚具有特有的类马凡征面容和体型，或（和）唇、舌粘膜下或睑结膜多发性神经瘤。上述特点,可与单纯甲状腺髓样癌,嗜铬细胞瘤及粘膜下神经瘤相鉴别。本组3例甲状腺髓样癌与嗜铬细胞瘤均同时发病，且两者均为双侧多病灶发病，未见甲状旁腺增生。1例伴有腹泻、皮肤潮红，例3似呈家族性，余2例无家族史。

　　怀疑MENⅡ时应行B超及CT检查甲状腺及肾上腺，以了解甲状腺髓样癌及嗜铬细胞瘤的大小、部位、数目，与周围器官的关系及有无淋巴结转移。本组3例术前B超及CT检查均发现甲状腺及肾上腺病变。结合甲状腺髓样癌及嗜铬细胞瘤的典型临床表现，术前2例诊断MENⅡ。在诊断MENⅡ时，应注意下列事项：（1）由于甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤多为双侧多病灶发病，且有家族倾向，故对有MENⅡ阳性家族史患者，发现一侧甲状腺或（和）肾上腺肿物时应仔细检查对侧；对于无MENⅡ家族史，如发现双侧多病灶甲状腺或（和）肾上腺肿块应警惕MENⅡ的存在，并对其家族成员定期随访。（2）由于甲状腺髓样癌与嗜铬细胞瘤可先后或同时发病，有时不同腺体病损的出现可相隔数年甚至数十年，故当发现一个腺体病变时，应用B超或CT检查另一腺体有无病变，若无应定期随访。（3）由于MENⅡ有时与MENⅠ合并存在，当诊断MENⅡ时，应CT检查垂体、甲状旁腺及胰腺，必要时行选择性动脉造影或99mTC-MIBI核素扫描确诊［3］。（4）由于MENⅡa与巨结肠综合征都存在RET基因外显子10突变，且易合并存在，故当诊断MENⅡa时，应考虑有无合并巨结肠，并对家属进行定期随访；当发现巨结肠时，亦应考虑有无合并MENⅡa［7］。（5）由于散在的嗜铬细胞瘤极少发生RET基因突变，故可检测RET基因有无突变，与MENⅡ中嗜铬细胞瘤相鉴别［8］。

　　MENⅡ的治疗主要是切除甲状腺髓样癌和嗜铬细胞瘤。在切除甲状腺髓样癌或癌前病变前，应查明有无嗜铬细胞瘤，以免麻醉或手术中出现高血压危象。若两者同时存在，则先切除嗜铬细胞瘤，控制高血压后，再行甲状腺髓样癌手术。本组例2由于术前认为肾上腺肿块为甲状腺髓样癌转移灶，而先行甲状腺根治术，麻醉及术中血压波动较剧，病情危重；2例术前诊断为MENⅡ，而先行嗜铬细胞瘤切除术，后行甲状腺髓样癌根治术，病情较稳定。对于甲状腺髓样癌强调早期诊断并及时行根治性切除，即全甲状腺切除加颈淋巴清扫术，可延长患者的存活期，甚至可以根治本病［3］。Frank-Raue等［9］认为早期对MENⅡa基因携带者行预防性甲状腺全切除术，本病治愈率为100％。在切除甲状腺时，应探查甲状旁腺，了解有无增生，必要时一起切除。若肿瘤广泛浸润不能切除时，可行化疗。对嗜铬细胞瘤应手术切除受累肾上腺。本病多为双侧发病，对切除双侧肾上腺者应充分作好预防发生肾上腺危象的准备，必要时可留少量正常肾上腺组织。本组2例手术保留少量正常肾上腺组织，肾上腺功能正常；1例由于肿瘤较大而行双肾上腺全切术，术后予以可的松替代治疗,未发生肾上腺危象。由于MENⅡb中粘膜下神经瘤一般不会恶变，若不影响口腔、消化功能，则不必手术。

　　本病治疗后随访十分重要，尤其甲状腺髓样癌与嗜铬细胞瘤不同时发生者。多数先发生甲状腺髓样癌，治疗后除防治其复发外，还应注意有无嗜铬细胞瘤的发生。对于MENⅡ患者的亲属，应定期检查。B超及CT可作为随访的首选方法，必要时可行五肽胃泌素刺激后降钙素测定及RET基因突变检测。■

　　参考文献：

　　［1］徐少明,吴育连.Ⅲ型多发性内分泌瘤病.中华外科杂志,1995,33∶348-350.

　　［2］杨明功.3例多发性内分泌腺瘤的临床特点.安徽医科大学学报,1996,31∶114.

　　［3］姜玉新,张涛,吕河,等.多发性内分泌肿瘤的影像学及手术病理对比研究.中国医学科学院学报,1996,18∶11-14.

　　［4］祝宇,吴瑜璇,张祖豹.双侧肾上腺嗜铬细胞瘤伴甲状腺髓样癌一例报告.中华泌尿外科杂志,1998,19∶540.

　　［5］DeckerRA,PeacockML,WatsonP.HirschsprungdiseaseinMEN2a:increasedspectrumofRETexon10genotypesandstronggenotype-phenotypecorrelation.HunMolGenet,1998,7∶129-134.

　　［6］GordonCM,MajzoubJA,MarshDJ,etal.Fourcasesofmucosalneuromasyndrome:multipleendocrineneoplasm2bornot2b?JClinEndocrinolMetab,1998,83∶17-20.