从肺热痰瘀论治急性期放射性肺炎的临床研究

林胜友[1]韩秀华[2]杨起初[3]冯正权[1]刘振东[1]

摘要目的观察清肺化痰祛瘀法联合激素抗生素治疗放射性肺炎的临床疗效。方法患者随机分为单纯激素抗生素组（对照组）41例,清肺化痰祛瘀法联合激素抗生素组（治疗组）40例，以治疗前、后肺损伤评价（RTOG标准），中医症状疗效，X线胸片疗效为指标进行临床疗效对照观察。检测治疗前后血清细胞因子IL－6、TGF－β水平。结果治疗后，治疗组肺损伤等级评价的改善情况明显优于对照组（P<0.01）；中医症状疗效及X线胸片疗效也明显优于对照组（P<0.05）。并且治疗后治疗组血清IL-6、TGF－β水平均明显低于治疗前，两组比较差异有显著性（P<0.05）。结论清肺化痰祛瘀联合激素抗生素治疗放射性肺炎疗效确切，能有效降低放射性肺炎患者的血清IL－6、TGF－β水平。

关键词放射性肺炎；清肺化痰祛瘀法；IL－6；TGF－β

基金项目：浙江省中医药管理局科研项目（No.2006C051）

作者单位：1．浙江省中医院（杭州310006）；2．山东省莱阳中心医院（莱阳265200）

3．浙江大学附属邵逸夫医院（杭州310006）

通讯作者：林胜友,Tel：0571-87028678，E-mail：linsy0628@yahoo.com.cn

放射性肺炎是胸部肿瘤放疗及骨髓移植预处理中最常见的并发症，其发生率达5％～15％，放射学改变的发生率则高达15％～100％[1]。其对肺实质的损伤较为严重，最终发展为放射性肺纤维化，某些情况下甚至是致死的直接原因。目前认为治疗急性放射性肺炎最常用而有效的方法主要用肾上腺皮质激素联合抗生素，辅以吸氧、平喘、止咳等对症治疗。肾上腺皮质激素合并抗生素虽可暂时缓解症状，部分抑制肺损伤的发展，但其副作用较大，易致二重感染、菌群失调、免疫抑制等，不宜作预防给药或长期使用。我们根据辨病与辩证相结合原则,从“肺热痰瘀”论治,采用清肺化痰祛瘀法结合激素抗生素对本病进行治疗,取得了较好疗效,现总结如下。

临床资料与方法

1诊断标准参照《疾病临床诊断和疗效标准》[2]制订:有放射性胸肺照射治疗病史；临床主要症状为刺激性干咳、胸闷、胸痛、呼吸气急或伴有低热；肺部放射区域内可听到干湿簦X线检查见放射区肺野出现边界清楚的弥漫性模糊阴影。

肺损伤评价:参考修订后RTOG急性放射性肺炎标准评价[3]。0级:症状体征同放疗前无明显变化；1级:轻微咳嗽、用力时气短；2级:持续性咳嗽需用麻醉性镇咳药、轻微用力时呼吸困难但静息时消失；3级:严重咳嗽、麻醉性镇咳药无效、静息时气短、临床或放射影像证实的急性肺炎、可能需要间断吸氧或应用皮质激素；4级:严重呼吸功能不全、持续吸氧或辅助通气。诊断放射性肺炎时必须排除肺内感染及肺内病变进展且相关症状分级至少较放疗前增加1级。

纳入病例标准:（1）符合放射性肺炎的诊断标准。（2）放射性肺炎属急性期，病程<1个月。（3）肺损伤评价≥2级放射性肺炎。（4）初次放疗,无严重肝肾功能损害。

排除病例标准：（1）放射性肺炎属慢性期已发生肺纤维化。（2）行全肺切除手术者。（3）合并有严重的心、肺原发性疾病。如有严重慢性支气管炎、肺气肿、肺心病,FEV1<预计值60%,或有其他严重疾病,如6个月内发生过心肌梗塞者。

剔除标准：有以下情况之一者应退出:（1）实验过程中出现其他严重并发疾病或病情急剧恶化需采取紧急处理措施；（2）因病情需要暂停治疗和（或）转做其他治疗、未完成治疗的；（3）因各种原因未完成量表填写。

2一般资料所有病例均为2006年2月～2007年6月浙江省中医院、浙江大学附属邵逸夫医院的住院患者。按随机数字表将患者分为单纯激素抗生素组（对照组）与清肺化痰祛瘀法联合激素抗生素组（治疗组）。对照组41例，男19例,女22例；平均年龄（54.7±3.6）岁；肺癌17例,乳腺癌13例,食管癌11例；肺癌中小细胞未分化癌6例,腺癌9例,鳞癌2例；肺损伤评价4级9例，3级21例，2级11例。治疗组40例,男17例,女23例；平均年龄（55.7±4.3）岁；肺癌19例,乳腺癌11例,食管癌10例；肺癌中小细胞未分化癌5例,腺癌11例,鳞癌3例；肺损伤评价4级10例，3级20例，2级10例。两组所有乳腺癌患者均于改良或根治性手术后1.5～5个月行放射治疗。食管癌均为鳞癌,病时接受照射的总剂量为3900～6500cGy,平均约4900cGy。75例发病于放疗结束后1周～10个月,6例在放疗进行中发病。两组患者性别、年龄、疾病种类、病情轻重（肺损伤评价）、发病时间等差异无显著性（P>0.05）,具有可比性。

3　治疗方法两组均常规采用抗生素及激素治疗,抗生素的使用以痰培养及药物敏感试验结果为依据。激素治疗采用强的松,每日40mg,分4次服用,以后逐渐减量,3～6周为1个疗程。治疗组同时加用清肺化痰祛瘀法治疗。方药组成:炙麻黄9克，杏仁12克，生石膏（先煎）30克，生甘草6克，桑白皮12克,黄芩12克,赤芍12克,丹皮9克，桔梗12g,每剂中药用冷水300mL浸泡30分钟,煎25分钟,取汁100mL,再加水200mL,煎20分钟,取汁100mL,混合后口服,每次100mL。由医院制剂室统一煎煮,真空包装,每日2次,于两餐之间温服,连续治疗21天为1个疗程。两组均治疗1个疗程。

4　观察指标治疗前、后进行肺损伤评价，中医症状疗效、X线胸片疗效评价，血清细胞因子IL－6、TGF－β浓度测定。

4.1肺损伤评价参考修订后RTOG急性放射性肺炎标准评价[3]，标准同前。

4.2中医症状疗效标准参照《中药新药临床研究指导原则》[4],观察咳嗽、咳血、胸痛、发热、胃纳、发热、胸闷气喘、神疲乏力、口干咽燥、自汗盗汗的变化,根据积分法判定中医症状疗效。每一症状无为1分,轻为2分,中为3分,重为4分。恶化:积分上升;无效:积分下降1/5以下。有效:积分下降1/3以上。显效:积分下降2/3以上。

4.3X线胸片疗效标准参考文献[5]分别于用药前、用药后21天拍摄胸部X线正侧位片,由放射科医生评价放射性肺炎病灶吸收、好转、稳定、进展情况。完全缓解（CR）:片状阴影或毛玻璃影基本消失,稳定4周以上。部分缓解（PR）:片状阴影或毛玻璃影大部分消失,并稳定4周以上。无效（NR）:片状阴影或毛玻璃影较前加重。

4.4血清细胞因子的测定采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测。采集血液标本1～2mL,4℃低温冷藏，3000r/min离心,上清液超低温冰柜－70℃冻存备用,检测细胞因子时室温下融化后2ｈ内测量。IL－6、TGF－β均采用美国PROMEGA公司试剂盒,操作步骤严格按照说明书要求进行。

5统计学方法采用SPSS10.0统计学软件,计量资料以平均数±标准差（x±s）表示，两组间比较及治疗前后自身比较者先经方差齐性检验，方差齐采用t检验，方差不齐时采用t@检验。计数资料采用χ2和等级资料两样本比较的秩和检验。

1两组肺损伤等级评价的比较

如表1所示，肺损伤评价为0级、1级、2级、3级、4级的例数，治疗前治疗组与对照组比较差异无显著性（P>0.05）。治疗后，治疗组中肺损伤评价为0级、1级的例数多于对照组；肺损伤评价为2级、3级、4级的例数少于对照组，两组比较差异有显著性（P<0.01），治疗组优于对照组。

表1.两组治疗前后肺损伤评价的比较

治疗组（例）对照组（例）

治疗前001020100011219

治疗后23104211491143**

注：与治疗组比较，**P<0.01

2两组中医症状疗效比较

如表2所示,治疗组显效、有效的病例数多于对照组,无效、恶化的病例数少于对照组,经统计学处理差异有显著性意义（P<0.05）,治疗组中医症状疗效优于对照组。

表2　两组患者中医症状疗效比较（例数）

组别　总人数　显效有效无效恶化χ2P

治疗组　　40　23　13　3　1

对照组　41　14　14　103

3两组X线胸片疗效比较

治疗组40例，CR27例（67.5%）,PR8例（20.0%），NR5例（12.5%）；对照组41例，CR23例（56.1%），PR7例（17.1%），NR11例（26.8%）。治疗组CR例数多于对照组，NR例数明显少于对照组，经统计学处理差异有显著性意义（P<0.05），说明治疗组X线胸片疗效优于对照组。

4两组血清IL－6水平的比较

如表3所示，治疗前血清IL－6水平两组比较，差异无显著性（P>0.05）；治疗后，两组血清IL－6水平均有下降，与治疗前比较差异均有显著性（P<0.05，P<0.01）但治疗组下降比对照组明显，两组间比较差异有显著性（P<0.05）。

表3.血清IL-6、TGF－β浓度（pg/mL）变化比较

例数IL-6TGF－β

治疗前治疗后治疗前治疗后

治疗组1630.42±10.936.62±2.94***35.97±16.8416.75±10.28*△

对照组1831.62±11.5316.97±3.24△36.20±15.7034.98±11.06

注：与对照组比较*P<0.05；组内治疗前后比较，△P<0.05,**P<0.01

5两组血清TGF－β水平的比较

如表3所示,治疗前血清TGF－β水平两组比较，差异无显著性（P>0.05）；治疗后，治疗组血清TGF－β水平较前明显下降（P<0.05），而对照组较治疗前无明显改变（P>0.05）。治疗后两组间血清TGF－β水平比较，差异有显著性（P<0.05）。

在中医古籍文献中，尚未见到“放射性肺炎”的记载。从放射线对人体组织的灼伤来看，电离辐射（放射治疗）是一种热性杀伤物质，似属于中医“火热”之毒邪。放射线在杀伤肿瘤细胞的同时，也灼伤正常的肺组织而致放射性肺炎。该病早期主要临床表现为咳嗽、干咳或咯痰、发热、胸痛、憋喘等，应属于祖国医学“咳嗽、喘症”范畴；后期出现进行性加重的咽干口燥、声音嘶哑、呼吸困难等，同时又具有慢性经过或反复发作等特点，类属于中医“肺痿”范畴。放射性肺炎根据临床表现辨证可分为痰热壅肺证、肺阴虚证、气阴两虚证、肺络瘀阻证4型，急性期以痰热壅肺证多[6]。热为阳邪，最易灼津炼液成痰，痰阻气道，气机不畅，肺失肃降则发为本病。热邪灼伤肺络，血溢于脉络之外，瘀、热、痰内结而成本病特点。我们针对该病热毒攻伐、痰瘀互结的特点,采用辨病与辨证相结合,使用清肺化痰祛瘀法联合激素抗生素进行治疗。方中麻黄辛温宣肺定喘、石膏甘寒直清里热，二者相伍，清宣肺中郁热而定喘逆，而石膏用量为麻黄3倍，故借石膏辛凉之性以制麻黄辛温发散之力，并使其转为辛凉清热之用；杏仁宣肺气而治咳喘，协同麻黄更增平喘之效；桑白皮、黄芩、桔梗清肺化痰；配丹皮、赤芍活血化瘀；甘草和中缓急，泻热解毒。全方有清肺、化痰、祛瘀、平喘之功。本研究结果表明,加用清肺化痰祛瘀法治疗急性放射性肺炎，治疗后肺损伤等级评价改善情况、中医症状疗效及X线胸片疗效均明显优于对照组（P<0.05），提示该中西医结合方法有较确切的、良好的治疗作用。

急性放射性肺炎（RIP）的病理变化是急性淋巴细胞性肺泡炎的改变。肺损伤的早期事件包括炎性细胞因子的表达，IL-6由肺实质内的多种细胞合成及分泌,包括肺泡巨噬细胞、Ⅱ型肺泡细胞、T淋巴细胞、肺纤维母细胞等；它是一种重要的多能细胞因子,调节机体的免疫反应和炎症反应,检测血液循环中的IL-6可用于判断肺组织的炎性状态[7]。本研究结果表明，清肺化痰祛瘀法联合激素抗生素治疗急性放射性肺炎，治疗后血清IL-6水平明显低于治疗前，治疗组与对照组比较差异有显著性（P<0.05）。提示清肺化痰祛瘀法能有效降低血清IL-6水平，减轻肺部炎症反应。

TGF－β广泛存在于机体各组织中,可抑制实质细胞如上皮细胞、内皮细胞、造血细胞等的增殖，促进纤维母细胞和成骨细胞增殖，调控细胞外基质自稳平衡状态，刺激细胞增加基质合成、减少基质降解[8]。有文献报道TGF－β是与放射性肺炎发生和发展密切相关的介导因子，并证实RIP的发生与组织或血浆TGF－β的基础浓度有关，照射后肺TGF－β的表达明显增强，发生RIP的患者血浆TGF－β含量在放疗结束时持续升高［9－11］。因而放射治疗期间血浆TGF－β水平的高低反映了放射性肺损伤发生风险的高低。近年来研究还表明,对TGF－β1信号通路的干预可不同程度延缓放射性肺纤维化的发展：脂质体铜/锌超氧化物岐化酶是最早发现可有效改善放射性纤维化的药物[12]，其机理可能为诱导肌成纤维细胞分泌TGF－β1的功能下调。用TGF－β1反义基因进行肺纤维化基因治疗可减缓肺纤维的发生；TGF－β1单克隆抗体在体内外可部分抑制成纤维细胞增值及胶原合成[13]。本研究结果表明，加用清肺化痰祛瘀法治疗急性放射性肺炎，治疗后TGF－β血清水平明显低于治疗前（P<0.05）。而对照组与治疗前比较，血清TGF－β水平无明显改变（p>0.05）。提示清肺化痰祛瘀法能有效降低血清TGF－β水平，减轻肺组织的损伤，延缓放射性肺纤维化的发生。这也是该疗法有别于单纯激素抗生素治疗的优势所在，值得临床推广应用。

1王跃珍.放射性肺炎研究进展.中国肿瘤，2007；16（1）：39-43.

2刘昕曜.疾病临床诊断和疗效标准.南京:江苏科学技术出版社,1990:48－87.

3赵路军,王绿化,王小震,等.血液中TGF-β、IL-6及ACE含量在预测放射性肺炎中的价值.中华放射肿瘤学杂志2006；15（3）:217-221.

4郑筱萸主编.中药新药临床研究指导原则.北京:中国医药科技出版社2000:145.

5赵淑花,尚伟,王庆,等.乳腺癌术后放疗致肺炎放射性损伤.中华放射学与防护杂志2003；23（8）:144.

6吕登平,刘登湘,王晓贞,等.辨证治疗放射性肺炎112例临床观察.北京中医药大学学报1998；21（2）:55－56.

7BarthelemyBrichantN,BosqueeL,CataldoD,etal.IncreasedIL-6andTGF-β1concentrationsinbronchoalveolarlavagefluidassociatedwiththoracicradiotherapy.IntJRadiatOncolBiolPhys2004：58:758－767.

8MartinM,LefaixJL,DelanianS.TGF-β1andradiationfibrosis:amasterswitchandaspecifictherapeutictarget.IntJRadiatOncolBiolPhys2000；47:277－290.

9AnscherMS,FongFM,MarksLB,etal.Changesinplasmatransforminggrowthfactor－betaduringradiotherapyandtheriskofsymptomaticradiationCinducedpneumonitis.IntJRadiatOncolBiolPhys1997；37（2）:253－258.