张桂英,聂磊,中南大学湘雅医院消化内科湖南省长沙市410008
聂磊,男,1977-04-22生,江西省樟树人,汉族,2003年中南大学湘雅医学院硕士毕业,现江西省人民医院消化内科住院医师.
项目负责人:张桂英,410008,湖南省长沙市湘雅路87号,中南大学湘雅医院消化内科.guiyingzhang@hotmail.com
电话:0731-4327249
收稿日期:2003-08-07接受日期:2003-11-19
Leptinandestrogeninpathogenesisofnonalcoholicfattyliverdiseaseinmaleadults
Gui-YingZhang,LeiNie
Gui-YingZhang,LeiNie,DepartmentofGastroenterology,XiangyaHospital,CentralSouthUniversity,Changsha410008,HunanProvince,China
Correspondenceto:Gui-YingZhang,DepartmentofGastroenterology,XiangyaHospital,CentralSouthUniversity,87XiangyaRoad,Changsha410008,HunanProvince,China.guiyingzhang@hotmail.com
Received:2003-08-07Accepted:2003-11-19
AbstractAIM:Toinvestigatetheroleofestrogenandleptininthepathogenesisofnonalcoholicfattyliverdisease（NAFLD）inmaleadults.
METHODS:Serumestradiolandleptinweremeasuredbyradioimmunoassay（RIA）inthefollowing3groupsofpatients:obesitywithNAFLD（n=29）,obesity（n=29）,andhealthycontrol（n=29）.
RESULTS:Fastinginsulinconcentrationandinsulinresistanceindexcalculatedbyhomeostasismodelassessment（HOMA-IRI）werethehighestinNAFLDgroupwhilethelowestincontrolgroup（P<0.05）.ThelevelsofleptininNAFLDgroupandobesitygroupwere9.55±3.56mg/L,8.07±2.92mg/L,respectively,whichweresignificantlyhigherthan5.17±3.29mg/Lincontrolgroup（P<0.05）.EstradiolconcentrationinNAFLDgroupwas61.84±16.21pg/L,higherthan51.45±12.31pg/Lincontrolgroup（P<0.05）.HOMA-IRIwaspositivelycorrelatedwithleptin（r=0.604,P<0.001）andestradiol（r=0.241,P=0.02）.
CONCLUSION:NAFLDischaracterizedwithinsulinresistance.SerumestradiolandleptinarehigherinNAFLDgroupthanthoseintheothertwogroups,andtheymaybeinvolvedinthepathogenesisofinsulinresistance.
ZhangGY,NieL.Leptinandestrogeninpathogenesisofnonalcoholicfattyliverdiseaseinmaleadults.ShijieHuarenXiaohuaZazhi2004;12（8）:1897-1899
摘要
目的:研究瘦素和雌激素在成年男性
非酒精性脂肪肝病（NAFLD）发病中的作用.
方法:采用放射免疫法（RIA）测定体检人群中肥胖合并NAFLD患者（n=29）、
单纯性肥胖者（n=29）和正常对照者（n=29）血清胰岛素、雌激素和瘦素水平，同时采用稳态模型法计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IRI）.
结果:空腹胰岛素水平和HOMA-IRI在对照组、肥胖组和NAFLD三组，依次升高，存在显著性差异（P<0.05）;NAFLD组瘦素水平为9.55±3.56mg/L与肥胖组的8.07±2.92mg/L相比较，有升高的倾向（P=0.124），这两组均显著高于对照组5.17±3.29mg/L（P<0.05）;NAFLD组雌二醇为61.84±16.21pg/L，显著高于对照组的51.45±12.31pg/L（P<0.05）.HOMA-IRI与瘦素显著正相关（r=0.604，P<0.001）;与雌二醇也呈显著正相关（r=0.241，P=0.02）.
结论:NAFLD组的HOMA-IRI和空腹胰岛素水平高于肥胖组，肥胖组高于对照组，说明胰岛素抵抗是NAFLD患者基本特征;NAFLD患者瘦素和雌二醇水平升高，提示瘦素和雌激素可能参与了其胰岛素抵抗的发生发展.
张桂英,聂磊.瘦素和雌激素在成年男性非酒精性脂肪肝病发病中的作用.世界华人消化杂志2004;12（8）:1897-1899
0引言非酒精性脂肪肝病（nonalcoholicfattyliverdisease，NAFLD）指病变主体在肝小叶、以肝细胞脂肪变性和脂肪沉积为病理特征但无过量饮酒史的临床综合征，包括从单纯脂肪肝到脂肪
肝炎、
肝纤维化，最后至肝硬化三种类型[1-2].肥胖是NAFLD发生的重要危险因素，因肥胖常与胰岛素抵抗相关[3-4]，而胰岛素抵抗是NAFLD发生发展的基础[5-8].脂肪组织具有复杂的内分泌功能[9]，肥胖基因（obgene）的表达产物瘦素（leptin）就是由脂肪细胞分泌的[10]，同时脂肪组织也是男性雌激素生成的主要场所，来源于肾上腺皮质的雄烯二酮经脂肪组织芳香化酶作用生成雌酮，再还原为具有生物活性的雌二醇[11].但有关瘦素和雌激素对肝脏脂肪变性的影响尚无定论.我们测定了成年男性单纯性肥胖合并NAFLD（NAFLD组），单纯性肥胖（肥胖组）以及正常对照（对照组）的血清胰岛素、瘦素和雌激素水平，旨在探讨上述激素在成年男性NAFLD发病中的作用.
1材料和方法
1.1材料在湘雅医院门诊部体检人群中，抽取符合标准的男性体检者，每组各29例，年龄25-55岁.NAFLD组平均年龄41.1±7.4岁，体重指数（BMI）平均27.45±1.21kg/m2.肥胖组平均年龄40.3±7.6岁，BMI平均26.96±1.26kg/m2.对照组平均年龄39.7±6.3岁，BMI平均22.80±1.88kg/m2.三组年龄相当（P=0.112）;肥胖组与NAFLD组相比BMI无显著差异（t=1.288，P=0.205）.以上所有受试者均无肝病史，无服用可引起脂肪肝药物史，饮酒量每周小于40g酒精，无
糖尿病及无其他疾病病史，肾功能正常.对照组肝功能正常，肥胖组与NAFLD组除谷丙转氨酶（ALT）外，其余肝功能指标均正常，肥胖组ALT均值37.69±20.24IU/L，NAFLD组ALT均值52.72±19.15IU/L.
1.2方法所有受试者均脱外衣，脱鞋，同一体重计，同一标尺，测量身高、体重、臀围和腰围.BMI=体重（kg）/身高2（m），腰臀比值（WHR）＝腰围/臀围.除常规健康体检之外，对受试者清晨空腹抽静脉血检测肝肾功能、胰岛素、雌二醇和瘦素.血清胰岛素、瘦素和雌二醇均以放射免疫法测定（试剂盒购自中国原子能科学研究院同位素研究所）.采用稳态模型法（homeostasismodelassessment，HOMA）计算胰岛素抵抗指数（insulinresistanceindex，IRI）.公式为:空腹血糖（FBS）×空腹胰岛素（INS）/22.5，计算值取自然对数变换后，成为正态分布[12].
统计学处理采用SPSS10.0软件包分析.以mean±SD表示.数据进行正态性或方差齐性检验、单因素方差分析（ANOVA）、多个样本均数间两两比较（Newman-Keuls法）和相关分析.以P<0.05为差异有显著性.
2结果NAFLD组腰臀比值（WHR）显著高于肥胖组，肥胖组显著高于对照组（P<0.05）;NAFLD组血糖和ALT水平显著高于对照组（P<0.05）（表1）.
表1各组一般情况比较腰围（cm）腰臀比值FBS（mmol/L）ALT（IU/L）对照组72.16±5.600.82±0.054.08±0.4427.21±12.28肥胖组83.39±5.25a0.88±0.05a4.21±0.7437.69±20.24NAFLD组87.45±4.87ac0.91±0.05ac4.48±0.53a52.72±19.15a
aP<0.05vs对照组,cP<0.05vs肥胖组.
2.1激素测定结果NAFLD组胰岛素水平和HOMA-IRI显著高于肥胖组，肥胖组显著高于对照组（P均<0.05）;NAFLD组雌二醇水平显著高于对照组（P<0.05）;NAFLD组和肥胖组的瘦素水平显著高于对照组（P均<0.05），与肥胖组相比较，NAFLD组有升高的倾向（P=0.124）（表2）.
2.2直线相关分析对数转换后的HOMA-IRI、血清瘦素、雌二醇都呈正态分布.HOMA-IRI与血清瘦素（r=0.604，P<0.001，图1）以及血清雌二醇（r=0.241，P=0.02，图2）显著正相关.
表2各组激素测定结果比较INS（mIU/L）HOMA-IRI雌二醇（pg/L）瘦素（mg/L）对照组10.13±2.820.57±0.3251.45±12.315.17±3.29肥胖组13.17±3.29a0.86±0.32a55.04±15.188.07±2.92aNAFLD组16.07±3.87ac1.13±0.29ac61.48±16.21a9.55±3.56a
aP<0.05vs对照组,cP<0.05vs肥胖组.
图1（PDF）HOMA-IRI与瘦素.
图2（PDF）HOMA-IRI与雌二醇.
3讨论胰岛素抵抗是NAFLD发生发展的基础[5-8].我们发现NAFLD组胰岛素水平和HOMA-IRI显著高于肥胖组和对照组，且NAFLD患者胰岛素抵抗程度较相同BMI的肥胖无脂肪肝者更严重，这说明胰岛素抵抗是NAFLD的基本特征.NAFLD的发生与脂肪分布类型有关[13-14].徐芸etal[13]通过CT来计算腹内脂肪面积与肝脏脂肪浸润之间的关系，结果发现中央型肥胖（腹内型肥胖）是NAFLD最重要的危险因素之一;Nakaoetal[14]通过B超测腹壁厚度，发现腹内型肥胖是NAFLD发生的惟一危险因素;Rudermanetal[15]在BMI正常的患者中也发现了相同的结果.我们也发现NAFLD组的腰臀比值（WHR）显著大于BMI相同的肥胖组，这说明两组间脂肪分布类型存在差异，中央型肥胖才是NAFLD的危险因素.
研究表明，瘦素可能具有从外周直接抗肝脂肪变性的作用[16].瘦素可以激活AMP活化蛋白激酶（AMP-activatedproteinkinase）减少脂肪沉积[17]，还可特异性抑制肝脏的硬脂酰基-辅酶A去饱和酶（stearoyl-CoAdesaturase-1），使肝脏VLDL生成和脂肪沉积减少[18]，已发现瘦素替代治疗对于脂质营养不良的患者可以减轻肝脏脂肪沉积[19].但是Chitturietal[20]发现NAFLD患者有高瘦素血症，且瘦素水平与肝脏的脂肪变性程度直接正相关.另最近Chalasanietal[21]报道，瘦素水平与脂肪肝的发生并无直接关系.因此，瘦素对肝脏脂肪变性的影响尚无定论.本研究结果显示NAFLD组瘦素水平与肥胖组相比有升高的倾向，但无统计学意义.
瘦素对胰岛素抵抗的影响较为复杂.瘦素可直接作用于周围器官和组织（骨骼肌、肝脏、胰岛和脂肪组织）对葡萄糖代谢起抑制作用，促进胰岛素抵抗[22]，瘦素又可通过中枢神经系统机制来调节葡萄糖代谢，促进胰岛素敏感性[23]，整体水平观察瘦素对胰岛素抵抗影响时，应综合考虑以上两方面作用.肥胖者瘦素水平升高，可能超过了血脑屏障转运的阈值[24]，此时瘦素介导的中枢神经系统效应无相应增加，高水平的瘦素对周围器官组织的作用变得明显，因此瘦素的作用以促进胰岛素抵抗为主[25].我们发现HOMA-IRI与瘦素水平显著正相关，提示瘦素有可能促进了NAFLD患者的胰岛素抵抗，引起肝脏脂肪变性.
肥胖者脂肪细胞增大，数目增加，雌激素产生增加[11]，本研究也发现，在NAFLD组和肥胖组中雌二醇浓度升高.有关雌激素与脂肪肝的关系较为复杂，一方面，雌激素水平过低也会促进脂肪肝的发生.Jonesetal[26]发现，芳香化酶基因敲除鼠（ArKO小鼠）因不能合成内源性雌激素，而出现其肝脏中脂质沉积;且还发现雌激素在维持肝脏脂质b-氧化酶系基因组成性表达和维持肝脏脂质稳态中也起关键作用[27].我们在流行病学调查中也发现更年期女性雌激素分泌水平下降，而NAFLD患病率升高，已有报道使用小剂量激素替代治疗的妇女其NAFLD患病率要低于未使用者[28].另一方面，升高的雌激素水平可因抑制肝脏脂肪酸氧化、促进脂肪酸合成[29]和损伤线粒体[30]导致脂肪肝.本研究中，我们发现成年男性NAFLD患者其雌二醇水平显著高于对照组，且与HOMA-IRI显著正相关，提示在成年男性中，升高的雌激素还可能通过促进胰岛素抵抗导致脂肪肝.
4参考文献1AnguloP.Nonalcoholicfattyliverdisease.NEnglJMed2002;346:1221-1223
2韩萍,成军,李莉.非酒精性脂肪肝炎的研究.世界华人消化杂志2002;10:1038-1040.
3KahnBB,FlierJS.Obesityandinsulinresistance.JClinInvest2000;106:473-481
4杨凌辉,邹大进.肥胖致胰岛素抵抗的机制.中华内分泌代谢杂志2002;18:244-246
5MarchesiniG,BriziM,BianchiG,TomassettiS,BugianesiE,LenziM,McCulloughAJ,NataleS,ForlaniG,MelchiondaN.
Nonalcoholicfattyliverdisease:afeatureofthemetabolicsyndrome.Diabetes2001;50:1844-1850
6董菁,成军.脂肪肝形成分子机制的研究.世界华人消化杂志2002;10:1035-1037
7BruntEM.Nonalcoholicsteatohepatitis:definitionandpathology.SeminLiverDis2001;21:3-16
8MarchesiniG,BriziM,Morselli-LabateAM,BianchiG,BugianesiE,McCulloughAJ,ForlaniG,MelchiondaN.Association
ofnonalcoholicfattyliverdiseasewithinsulinresistance.AmJMed1999;107:450-455
9李秀钧,赵铁耘.脂肪内分泌学-对经典内分泌学的又一挑战.中华内分泌代谢杂志2002;18:167-168
10AhimaRS,FlierJS.Leptin.AnnuRevPhysiol2000;62:413-437
11NelsonLR,BulunSE.Estrogenproductionandaction.JAmAcadDermatol2001;45（3Suppl）:S116-24
12任颖,陆广华,厉锦华,周桓,范吴强,黄定九.HOMA法和血糖钳夹法胰岛素抵抗指数的关系.上海第二医科大学学报
2002;22:325-326
13徐芸,王振豫,尚佳,李继昌.腹内型肥胖与非酒精性脂肪肝的关系.中华肝脏病杂志2001;9:124
14NakaoK,NakataK,OhtsuboN,MaedaM,MoriuchiT,IchikawaT,HamasakiK,KatoY,EguchiK,YukawaK,IshiiN.
Associationbetweennonalcoholicfattyliver,markersofobesity,andserumleptinlevelinyoungadults.AmJ
Gastroenterol2002;97:1796-1801
15RudermanN,ChisholmD,Pi-SunyerX,SchneiderS.Themetabolicallyobese,normal-weightindividualrevisited.
Diabetes1998;47:699-713
16UngerRH.Lipotoxicdiseases.AnnuRevMed2002;53:319-336
17MinokoshiY,KimYB,PeroniOD,FryerLG,MullerC,CarlingD,KahnBB.Leptinstimulatesfatty-acidoxidationby
activatingAMP-activatedproteinkinase.Nature2002;415:339-343
18CohenP,MiyazakiM,SocciND,Hagge-GreenbergA,LiedtkeW,SoukasAA,SharmaR,HudginsLC,NtambiJM,FriedmanJM.Roleforstearoyl-CoAdesaturase-1inleptin-mediatedweightloss.Science2002;297:240-243
19OralEA,SimhaV,RuizE,AndeweltA,PremkumarA,SnellP,WagnerAJ,DePaoliAM,ReitmanML,TaylorSI,GordenP,GargA.Leptin-replacementtherapyforlipodystrophy.NEnglJMed2002;346:570-578
20ChitturiS,FarrellG,FrostL,KriketosA,LinR,FungC,LiddleC,SamarasingheD,GeorgeJ.SerumleptininNASH
correlateswithhepaticsteatosisbutnotfibrosis:amanifestationoflipotoxicity?Hepatology2002;36:403-409
21ChalasaniN,CrabbDW,CummingsOW,KwoPY,AsgharA,PandyaPK,ConsidineRV.Doesleptinplayaroleinthe
pathogenesisofhumannonalcoholicsteatohepatitis?AmJGastroenterol2003;98:2771-2776
22SweeneyG,KeenJ,SomwarR,KonradD,GargR,KlipA.Highleptinlevelsacutelyinhibitinsulin-stimulatedglucose
uptakewithoutaffectingglucosetransporter4translocationinl6ratskeletalmusclecells.Endocrinology
2001;142:4806-4812
23MinokoshiY,HaqueMS,ShimazuT.Microinjectionofleptinintotheventromedialhypothalamusincreasesglucose
uptakeinperipheraltissuesinrats.Diabetes1999;48:287-291
24WangZW,ZhouYT,KakumaT,LeeY,HigaM,KalraSP,DubeMG,KalraPS,UngerRH.Comparingthehypothalamic
andextrahypothalamicactionsofendogenoushyperleptinemia.ProcNatlAcadSciUSA1999;96:10373-10378
25CeddiaRB,KoistinenHA,ZierathJR,SweeneyG.Analysisofparadoxicalobservationsontheassociationbetween
leptinandinsulinresistance.FASEBJ2002;16:1163-1176
26JonesME,ThorburnAW,BrittKL,HewittKN,WrefordNG,ProiettoJ,OzOK,LeuryBJ,RobertsonKM,YaoS,SimpsonER.Aromatase-deficient（ArKO）micehaveaphenotypeofincreasedadiposity.ProcNatlAcadSciUSA
2000;97:12735-12740
27NemotoY,TodaK,OnoM,Fujikawa-AdachiK,SaibaraT,OnishiS,EnzanH,OkadaT,ShizutaY.Alteredexpressionof
fattyacid-metabolizingenzymesinaromatase-deficientmice.JClinInvest2000;105:1819-1825
28HarrisonSA,DiehlAM.Fatandtheliver-amolecularoverview.SeminGastrointestDis2002;13:3-16
29O’SullivanAJ,MartinA,BrownMA.Efficientfatstorageinpremenopausalwomenandinearlypregnancy:arolefor
estrogen.JClinEndocrinolMetab2001;86:4951-4956
30GrimbertS,FischC,DeschampsD,BersonA,FromentyB,FeldmannG,PessayreD.Effectsoffemalesexhormoneson
mitochondria:possibleroleinacutefattyliverofpregnancy.AmJPhysiol1995;268（1Pt1）:G107-115（张桂英,聂磊）
