沈阳二四二医院感染科 田辉 丙型肝炎病毒（HCV）感染的临床表现具有多样性，在感染的自然史中约40%～74%患者至少出现一种肝外表现（EHM），部分患者因首发肝外表现就诊。1999年Zignego等将HCV感染的肝外表现分为四大类。A类是密切相关疾病，有流病学和病因学证据，如混合型冷球蛋白血症；B类是明显相关疾病，有足够证据支持，如淋巴瘤、单克隆免疫球蛋白病、迟发性皮肤卟啉症、扁平苔藓；C类是可能相关疾病，有待进一步证实，如自身免疫性甲状腺炎、甲状腺癌、干燥综合征、特发性肺纤维化、糖尿病、主动脉硬化、非冷球蛋白血症性肾病；D类仅是先前的观察，如银屑病、外周/中枢神经病、慢性多发性关节炎、风湿性关节炎、结节性多动脉炎、白塞氏病、皮肌炎、纤维性肌痛、慢性荨麻疹、慢性瘙痒、
卡波西肉瘤、白癜风、心肌病、莫伦氏角膜溃疡、勃起障碍、坏死性肢端红斑等。
HCV感染肝外组织称为HCV贮池，有利于感染持续和感染再激活。肝外组织HCV复制和蛋白表达可产生与感染相关肝外表现。慢性感染造成循环免疫复合物聚集和自身免疫现象。除了嗜肝性外，HCV的嗜淋巴细胞性一定程度上解释了HCV感染的肝外表现多具有淋巴增殖或/和自身免疫疾病的特点。
一、混合型冷球蛋白血症（MC）
冷球蛋白是指37℃以下时发生可逆性沉淀的免疫球蛋白（Ig）。依Ig克隆性将冷球蛋白分为3型：Ⅰ型由单克隆Ig组成（IgA或IgG），常与淋巴组织增殖性疾病相关；Ⅱ型由多克隆的Ig（主要是IgG）和单克隆的Ig（IgM、IgG、IgA）组成；Ⅲ型由多克隆的IgM和多克隆的IgG组成。Ⅱ型和Ⅲ型冷球蛋白血症又称混合型冷球蛋白血症，与HCV感染相关。冷沉淀物通常含有大量HCV抗原和/或抗HCV抗体。
混合型冷球蛋白血症是系统性血管炎，其特征为循环免疫复合物沉积在中、小血管。不同研究显示HCV患者冷球蛋白阳性率达19%～50%以上。混合型冷球蛋白血症发病率随病程增加，有报道HCV感染伴发混合型冷球蛋白血症者病程是无混合型冷球蛋白血症者2倍。通常HCV患者冷球蛋白呈低浓度，90%临床症状缺如或轻微。病理学始发因素是B淋巴细胞增殖。HCV通过E2蛋白与B淋巴细胞表面跨膜蛋白CD81配体结合，致淋巴细胞激活。初始仅产生多克隆冷球蛋白，随后出现优势B细胞克隆，产生大量单克隆Ig。冷沉淀物中HCV-RNA和抗HCV抗体效价高于血清。有学者发现混合型冷球蛋白血症与HCV2a型相关，但基因型与混合型冷球蛋白血症关系有待证实。
混合型冷球蛋白血症临床表现复杂，常见的症状是乏力，关节痛，虚弱。严重者可出现肾脏及神经系统受累。95%病例累积皮肤，呈皮肤血管炎表现：下肢可触及性紫癜、瘀斑，乃至坏死性溃疡。皮肤活检显示小血管免疫复合物性血管炎伴单核细胞浸润，部分能检出HCV抗原。与HCV感染相关混合型冷球蛋白血症病程中35%～60%病例累及肾脏。主要表现为膜增生型肾小球肾炎。25%患者表现为蛋白尿（>3g/24h），
水肿，高血压，低补体血症。急性
肾功能衰竭起病者少见（不足5%），多数（55%）以轻度血尿、蛋白尿和轻度肾功能不全起病，部分以肾病综合征起病，肾脏受损提示预后不良。肾活检显示毛细血管襻有类风湿因子（RF）活性的IgM，IgG和C3免疫复合物沉积。最具特征性的组织学发现是光镜下冷球蛋白沉淀构成了毛细血管襻血栓。此外，HCV可致局灶节段性肾小球硬化或膜性或增殖性肾小球肾炎，但少见。肾病病程变化不一，部分肾病综合征能缓解，部分进展缓慢，肾功能正常维持若干年，因终末期
尿毒症需透析的不足15%。混合型冷球蛋白血症器官受累最严重的并发症是外周神经病，多为感觉障碍，特征是麻木、灼热、针刺感、蚁爬感及瘙痒，多发于手足，也可出现在其他部位，有时伴发单神经炎。活检显示轴突损伤伴神经弓上血管浸润和神经内微血管病变。干扰素-α治疗能使混合型冷球蛋白血症相关性多神经病恶化。神经受累也可见于无混合型冷球蛋白血症者，尤其是合并结节性多动脉炎时，典型表现是偏位神经病，以运动症状为主。混合型冷球蛋白血症与肝损伤间关系尚存争议。一纳入19项研究共2323个患者的meta分析表明混合型冷球蛋白血症是慢性HCV感染者进展成肝硬化的预后负性危险因素；还有研究认为症状性混合型冷球蛋白血症肝硬化者少见。
迄今，混合型冷球蛋白血症诊断尚未标化，仅有分类标准。包括临床（紫癜、器官受累）和血清学证据（C4减低、冷球蛋白浓度、RF阳性）。有些慢性丙肝患者也许是不完全形式的混合型冷球蛋白血症，需严密随访，定期复查冷球蛋白。鉴别Ⅱ型、Ⅲ型混合型冷球蛋白血症需敏感的检验方法，如电免疫固定法或免疫印迹法。、治疗措施强调个体化，要充分考虑临床症状的严重性及年龄、有无共患病等因素。对有症状的混合型冷球蛋白血症，治疗应根除病毒。最佳抗病毒治疗方案和确切的预后判定标准尚不清楚。干扰素能缓解混合型冷球蛋白血症许多临床表现，包括皮肤血管炎及肾病。新近前瞻性研究显示聚乙二醇干扰素-α和利巴韦林联合抗病毒治疗，较先前报道的干扰素-α和利巴韦林联合抗病毒治疗可达到更高的临床应答与持久病毒学应答（SVR）。抗病毒应答与循环B细胞克隆t（14；18）易位（traslocation，可能是淋巴组织增殖性紊乱的基础）缺失显著正相关。HCV-RNA阳性混合型冷球蛋白血症患者达SVR后应评估HCV隐匿性持续的可能，采用HCV-RNA敏感检验方法查肝脏、外周血单核细胞。持续孤立的淋巴组织感染是混合型冷球蛋白血症症状存在的标记。神经病患者能否抗病毒治疗目前意见不一，对此类患者应用干扰素要慎重。肌酐清除率低于50%时，禁用利巴韦林。有抗病毒治疗禁忌证或临床征象轻微时，可短期（几周或几个月）使用其他治疗措施至症状缓解。针对炎性反应，常应用糖皮质激素和秋水仙碱。因能增加病毒复制，激素仅能小剂量短疗程应用，除非有严重器官损害（肾病或神经病）。有时激素与抗病毒治疗联用。为增加免疫复合物清除，早期可采用低抗原饮食（降低饮食中具有高抗原特性的营养大分子含量），以缓解紫癜、关节痛、感觉异常等混合型冷球蛋白血症次要表现。急性期（冷球蛋白血症性肾炎、严重神经病、皮肤溃疡、高粘综合征）可应用血浆置换清除免疫复合物。威胁生命的器官受累对激素治疗无应答时，可采用免疫抑制剂（环磷酰胺、硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥）抑制冷球蛋白合成，但此类药物不良反应较重，能致肝病恶化。利妥昔单抗（Rituximab，抗CD20单克隆嵌合型抗体）对不耐受或拮抗干扰素-α治疗的混合型冷球蛋白血症肾病、血管炎有效。可降低冷球蛋白水平，缓解临床表现，改善肾功能。不过HCV复制增加，但肝功能无改变。表明利妥昔单抗对重症肝病也许不适合，能否与抗病毒治疗联用尚待随机、对照研究证实。
二、淋巴组织增殖性紊乱
HCV感染与非霍奇金淋巴瘤（NHL）相关，低分化NHL相关性更高。由于表现隐匿及症状的非特异性，诊断常长期漏诊。新近，一项大规模、多中心、病例对照研究表明，慢性HCV复制促进淋巴系统恶性疾病发生。HCV-RNA阳性者发生B细胞NHL危险增加两倍，弥漫性大B细胞性淋巴瘤的发生危险增加3倍。HCV相关NHL可分为两类，伴发混合型冷球蛋白血症型及特发型，后者与HCV是否相关意见不一。已发现这两类NHLHLAⅡ类抗原不同。HCV阳性NHL/混合型冷球蛋白血症阳性与混合型冷球蛋白血症患者HLAⅡ类抗原类似，NHL/MC-HLAⅡ类抗原则与HCV阴性NHL类似。事实上混合型冷球蛋白血症也许是种中间性病态，约11%持续性冷球蛋白血症病例可转化成更严重的血液学紊乱。这通常出现在混合型冷球蛋白血症诊断后较长时间，长期持续性感染者中。据报道35%B细胞淋巴瘤患者和90%NHL伴冷球蛋白血症患者可检出HCV病毒血症。不过恶性细胞HCV是否存在尚存矛盾，既有研究在淋巴瘤细胞中未检出HCV，又有研究报道淋巴器官和骨髓细胞检出HCV-RNA。
发病机制可能是HCV长期感染，HCVE2蛋白与CD81结合降低了HCVN3/IgG与B细胞受体结合阈值，促进B细胞增殖，使分泌Ig（冷球蛋白）淋巴细胞克隆B细胞扩充，最终结合环境、遗传因素，激活致癌基因突变，造成NHL。另一种可能是通过t（14；18）易位抑制了HCV感染的淋巴细胞凋亡，致bcl-2致癌基因过表达，二次突变（myc致癌基因）造成淋巴瘤。
NHL/混合型冷球蛋白血症阳性常见类型是滤泡性淋巴瘤，B细胞慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤，淋巴浆细胞瘤/免疫细胞瘤和边缘带细胞淋巴瘤。约65%HCV相关NHL显示淋巴结外受累，尤其是唾液腺与肝脏，这与B细胞NHL来自边缘带B细胞假说有关。淋巴结外边缘带细胞淋巴瘤似乎源于器官淋巴样组织应答感染的发展或作为自身免疫疾病的组分。一些研究显示HCV感染与黏膜相关淋巴组织淋巴瘤密切相关。
HCV感染病程中另一血液学紊乱是单克隆免疫球蛋白病，通常是IgM/κ，多与HCV基因型2a/c相关。这类患者需密切监测，以排除进展成多发性骨髓瘤的可能。
有限的数据表明低度恶性的B细胞淋巴瘤在干扰素抗病毒治疗清除HCV后可缓解，但高度恶性淋巴瘤患者需进行系统化疗。
三、皮肤病学表现
（一）迟发性皮肤卟啉症（PCT）PCT是由于肝性尿卟啉原脱羧酶活性降低，导致患者血、尿中尿卟啉原过表达。临床表现为光敏感，皮肤脆性增加，淤斑、小水疱或大疱，可变成出血性损害。慢性表现包括皮肤色素沉着，脱发，多毛，皮肤增厚。欧洲部分国家HCV感染者PCT发病率达40%～50%。目前认为HCV对卟啉代谢无影响，也许是诱导了遗传易感个体发病。有学者认为PCT与HCV致铁过负荷有关。PCT在肝硬化患者中发病率最高，表明肝硬化在疾病进展中起了一定作用。抗病毒治疗可减轻皮肤损害，但没有随机临床试验报道。
（二）扁平苔藓扁平苔藓是种复发性瘙痒性出疹性皮肤病，其特征是扁平顶紫红色丘疹，可发于皮肤各处，包括口腔黏膜。活检显示顶部真皮CD4阳性淋巴细胞浸润，底部表皮空泡变性，出现嗜酸小体。HCV似乎可在表皮细胞复制，但目前不清楚淋巴细胞反应是针对HCV感染细胞表达的新生抗原还是病毒蛋白诱导的特异性T淋巴细胞。有研究表明扁平苔藓与肝硬化有关。口腔扁平苔藓患者HCV感染率约27%，易感基因是HLA-DR6。有研究描叙HCV感染者口腔扁平苔藓与抗心磷脂抗体有关，不过其他研究并未发现。抗病毒治疗后扁平苔藓可消失，也可加重。因此这类病例在用干扰素-α治疗时应特别注意。
四、内分泌表现
（一）甲状腺HCV患者甲状腺疾病（常是甲减）高于普通人群。约13%HCV感染者有甲减，25%有甲状腺抗体。5%～12%HCV患者抗病毒治疗也能诱发甲状腺疾病或暴露于自身免疫性疾病，估计相对危险度是4.4%。FN诱导的甲状腺疾病患者也许有遗传易感性。与治疗相关的甲减，停止治疗后50%病例甲状腺功能可恢复正常。抗病毒治疗中发生甲状腺疾病的主要危险因素是治疗前抗甲状腺抗体阳性，尤其是女性。一些研究报道HCV感染者乳头状甲状腺癌高发。
未控制的甲状腺疾病是抗病毒治疗的禁忌，无临床表现抗甲状腺抗体阳性患者是抗病毒治疗的相对禁忌证。治疗期间应定期监测甲状腺功能。
（二）糖尿病HCV感染者糖尿病多发，40岁以上者2型糖尿病患病率是HCV阴性个体的3倍，发病高危因素有高龄、基因3型感染、严重肝纤维化及糖尿病家族史、肝/
肾移植术等。有人分析不同病因肝硬化伴糖尿病发现，HCV感染者发生率25%，高于酒精性和淤胆性肝病。慢性HCV感染糖尿病患者有高胰岛素抵抗，无胰性抗胰岛抗体。
关于抗病毒治疗对糖尿病的作用尚存争议。部分患者可诱导抗胰自身免疫，甚至有时出现严重的1型糖尿病。
五、HCV与风湿病
慢性HCV感染常有风湿病学表现。约74%患者可出现关节痛和/或关节炎。肌肉受累常见，表现为疲乏，10%病例出现典型的纤维性肌痛。HCV相关性血管炎多与冷球蛋白血症有关，少数病例表现为结节性多动脉炎样疾病。40%～65%HCV感染者能检出自身抗体，如抗核抗体，RF，抗心磷脂抗体，冷球蛋白，抗平滑肌抗体，抗肝肾微粒体抗体，抗线粒体抗体，抗甲状腺过氧化物酶抗体等。这些自身抗体效价较低，非女性多发，与特异性HLA-DR基因、干扰素-α治疗无关。自身抗体产生与HCV感染B淋巴细胞及分子模拟机制有关，自身免疫反应与疾病的严重程度、病程长短有关。
（一）干燥综合征约50%HCV感染者可出现慢性淋巴细胞性腮腺炎，类似于原发性干燥综合征（SS）。不过与SS有本质上区别，抗-SSA和抗-SSB抗体缺如或呈低效价，大多数RF阳性，冷球蛋白阳性，低补体血症，因此可称为“假性干燥综合征”。临床上90%病例眼干、口干较轻或缺如，相反肝功能改变，关节炎，皮肤血管炎，神经病常见。组织学样本显示轻度淋巴细胞周围血管炎。SS患者肝生化检查异常，应检验HCV，若阳性可排除原发性SS。在HCV膜蛋白转基因鼠模型中发现可产生类似于人SS的外分泌腺病（exocrinopathy），表明HCV外膜与宿主腮腺组织有交叉反应，或HCV外膜调节了针对外分泌腺的免疫学刺激。HCV相关性SS患者受累腺体未检出HCV抗原，但腮腺HCV-RNA阳性。伴发混合型冷球蛋白血症者可进展成B细胞淋巴瘤。极少数报道描述HCV相关性SS在抗病毒治疗时可进展。Doffoel-Hantz等报道此类患者50%以上出现干扰素调节的免疫学并发症。当联用利巴韦林时，SVR显著提高，并降低了干扰素调节的免疫学并发症，预后良好。
（二）HCV相关性关节炎慢性HCV感染病程中关节炎可单独出现，也可作为自身免疫过程的一部分。非冷球蛋白血症相关性关节炎少见，却是独立的病种。法国一项回顾性研究显示类风湿患者HCV感染率与普通人群无差异，不支持HCV感染与类风湿发病相关。而西班牙一研究显示类风湿患者HCV抗体阳性率为7.3%，远高于普通人群，但PCRHCV-RNA阳性率仅2.3%。目前不清楚关节炎是与HCV感染特异性相关，还是慢性炎症过程的非特异性结果。有人认为HCV感染与关节炎共存是偶然；有人则认为HCV作为遗传易感个体发病的始动因素，通过直接侵入滑液细胞诱发局部炎症反应，或通过诱导细胞因子或免疫复合物等机制发病；甚至还有人认为HCV能导致明显的感染性关节炎。
HCV感染过程关节受累分两类：非侵蚀性单关节炎，累及中、大关节，呈间断性，常与冷球蛋白血症相关；累及小关节的多关节炎，类似类风湿，罕见而轻微。HCV相关性关节炎50%～80%病例RF阳性，与HCV相关者抗环状瓜氨酸肽抗体多为阴性可鉴别。HCV感染过程隐匿，风湿病患者辨别HCV感染的重要性在于避免应用肝毒性药物及采用干扰素-α抗病毒治疗，因此对具有典型关节炎表现的患者应检测HCV。
HCV相关性关节炎的治疗数据有限，多为经验性，应注重个体化。非甾体类抗炎药、羟氯喹及小剂量糖皮质激素是治疗的基础，但对类风湿样个体不能完全缓解症状，而对单关节炎患者则更为有效。严重病例可使用氨甲喋呤等免疫抑制剂，注意肝毒性。当肝脏和系统受累时，可应用干扰素-α和利巴韦林联合抗病毒治疗，与冷球蛋白血症相关性关节炎常应答抗病毒治疗。即便没有完全病毒和生化学应答，也能持续获得临床改善。目前不推荐对非进展性的HCV相关性关节炎进行抗病毒治疗。
六、其他症状
有报道肥大性及扩张性心肌病与HCV感染有关，然而其他研究未证实。也有报道主动脉硬化与HCV感染相关，尤其是活动性病毒复制者。一些研究已阐明HCV感染者特发性肺纤维化发病率高于对照组。有人发现HCV感染者支气管肺泡灌洗液中淋巴细胞和中性粒细胞增多，表明HCV能诱导肺泡炎。不过其他研究并未证实，而且混合型冷球蛋白血症可累及肺间质。莫伦氏角膜溃疡也与HCV感染相关，可导致眼痛，炎症，流泪，视力丧失。还有报道骨硬化与HCV相关，可致肢端疼痛。
HCV感染肝外表现众多，在ALT持续正常者也可出现，有时肝外表现较肝病更为严重。但HCV感染与许多肝外表现之间的因果的关系还待证实。对拟行抗病毒治疗者，应常规检验自身抗体。抗肝肾微粒体抗体阳性的，治疗期间密切监测ALT变化尤为重要。TAG：
