肝纤维化系列报道(四)

上海中医药大学附属曙光医院上海中医药大学肝病研究所徐列明

肝星状细胞（HSC）是肝纤维化形成过程中的关键细胞，这一发现是20世纪肝纤维化研究发展中的里程碑之一。

20世纪50年代，日本学者伊藤俊夫（ToshioIto）发现了含脂滴的HSC，故HSC曾以Ito细胞命名。至20世纪70年代，美国弗里曼（Friedman）等通过分离培养观察，得出HSC在肝损伤后纤维化形成过程中起主要作用的结论。20世纪90年代中期，国际学术界将其统一命名为HSC。

HSC位于窦周间隙，生理条件下处于静息状态，其胞浆富含维生素（Vit）A脂滴，细胞形态不规则，常伸出数个伪足包绕肝窦并穿过肝细胞直达毗邻的肝窦，与肝窦内皮细胞、肝细胞表面接触。HSC可分泌一些细胞因子，如肝细胞生长因子、上皮生长因子等，它们在维持肝脏结构及通过深入肝窦壁的伪足调节肝窦血流等方面发挥作用。

当肝脏受到各种病因刺激时，HSC表型和功能均可发生变化，如细胞增殖，胞内VitA脂滴丢失，表达α平滑肌肌动蛋白（α-SMA），转化为肌成纤维细胞样细胞（MFB），大量合成细胞外基质（ECM）尤其是Ⅰ、Ⅲ型胶原等，同时HSC可发生收缩和迁移。

HSC活化与肝纤维化形成

正常静息状态的HSC被活化成MFB是肝纤维化发生发展的中心环节。

目前有两种HSC活化假说，一是两个阶段模式，另一个是“三步级联反应”模式。二者共同点都是因肝损伤导致肝内细胞因子生成和释放增加，刺激HSC活化转化成MFB（旁分泌活化通路）。HSC在转化中还可分泌转化生长因子β1（TGF-β1）等因子，促进自身进一步活化（自分泌活化通路）。

血小板衍生生长因子是最强的促进HSC增殖和迁移刺激因子，而TGF-β1则是最强的促HSC纤维生成因子，内皮素1引起的HSC收缩与门静脉高压形成、发展有密切关系。这些细胞因子在HSC内转导的通路已被广泛研究。

HSC活化后转化为MFB，导致ECM生成过量，尤其是Ⅰ型胶原在肝脏内大量生成和沉积，形成纤维间隔，破坏肝小叶结构，形成肝纤维化。HSC活化过程中大量合成释放Ⅳ型胶原酶，后者破坏正常肝窦功能性基底膜结构，形成肝窦毛细血管化，加上HSC活化后收缩，一方面形成门静脉高压，另一方面减少肝窦血流量，导致肝细胞血供障碍，加重肝细胞损伤。

HSC从窦周间隙内向肝细胞坏死区迁移聚集，导致炎症区域活化的HSC增多。这种迁移聚集作用在一定程度上可加重病灶局部的纤维化。

最近发现活化的HSC还能合成血管生成素1，后者有助于肝脏内血管生成，并参与肝纤维化的过程。

对HSC作用的挑战

近年来，HSC在肝纤维化形成中的地位受到挑战。肝损伤中被激活的HSC和MFB的来源问题是研究热点。有证据表明，门静脉区的成纤维细胞和胆管上皮细胞等细胞也是MFB的来源，并在肝纤维化发生中起重要作用。

HSC和门静脉区成纤维细胞等其他纤维生成细胞具有异源性，可表达神经、血管、甚至骨髓来源的多种标志物，提示纤维生成细胞在体内具有可塑性，不同间质细胞之间，甚至上皮细胞之间能够交叉分化。目前干细胞转化为MFB的研究业已开展。

这些发现是对肝纤维化发生机制的补充。