泌尿系疾病

泌尿系统疾病泌尿系统主管机体尿液的生成和排泄功能，由肾、输尿管、膀胱、尿道及有关的血管、神经等组成。肾不仅是人体主要的排泄器官，也是一个重要的内分泌器官，对维持机体内环境的稳定起相当重要的作用。本篇主要讨论内科范畴内常见的肾脏疾病。肾的生理功能主要是排泄代谢产物及调节水、电解质和酸碱平衡，维持机体内环境稳定。（一）肾小球滤过功能：是代谢产物排泄的主要形式。其中含氮类废物如尿素、肌酐等多由肾小球滤过排出，部分有机酸如马尿酸、苯甲酸、各种胺类及尿酸等也有一部分经肾小球滤过排出。肾小球滤液必须经肾小球毛细血管壁滤过。毛细血管壁由有孔的内皮细胞、肾小球基底膜（GBM）和上皮细胞构成。上皮细胞通过稀疏的足突附着于GBM上。足突间裂隙孔由二层称之裂隙膜所封闭，它的功能是作为一种可变更的粘附连接。最近研究显示Nephrin-NPHS1基因的产物是足细胞裂隙膜的主要蛋白质成分。相互交联的Nephrin构成了肾小球滤过屏障的分子筛，它的缺乏或突变会引起大量尿蛋白。而衬在上皮细胞足突侧的podocalyxin通过静电排斥使相邻的足突分开，形成裂隙膜，维持肾小球滤过。GBM是由肾小球上皮细胞和内皮细胞产生的细胞外基质构成，它在维持正常肾小球结构、固定邻近细胞、及构成滤过屏障上起着重要作用。它由下列一些主要成分构成：Ⅳ型胶原形成GBM基本构架，其间充填着各种物质包括层连蛋白、纤连蛋白、巢蛋白、硫酸类肝素蛋白聚糖等。层连蛋白、纤连蛋白及巢蛋白的主要功能是将细胞粘附于GBM上，而阴离子硫酸类肝素蛋白聚糖则形成电荷选择屏障。所以，肾小球滤过膜除具有大小选择性能限制大分子物质通过外，还具有电荷选择性限制带阴电荷物质滤过。电镜测定正常人基底膜厚度为310nm～373nm。X染色体上编码Ⅳ型胶原α5链的基因、或染色体2上编码Ⅳ型胶原α3和α4链的基因异常可导致Alport综合征（遗传性肾炎）。薄基底膜肾病（TBMN）与编码Ⅳ型胶原α3或α4的基因突变有关。而抗GBM病则是一种针对Ⅳ型胶原α3链NCI区的免疫性疾病。肾小球系膜细胞及环绕的基质构成系膜区，通过内皮与毛细血管腔分开。肾小球系膜细胞除支撑肾小球毛细血管丛外，还有收缩功能，其上有一些血管活性物质受体，因此可以根据全身情况调节收缩而改变滤过膜的滤过面积。系膜细胞还有吞噬功能，清除肾小球滤过的某些大分子物质。肾小球滤过率（GFR）主要取决于肾小球内毛细血管和肾小囊中的静水压、胶体渗透压以及滤过膜的面积和毛细血管超滤分数（后二者总称为滤过系数）等因素。肾血流量和GFR在不同的肾灌注压情况下保持相对恒定，此即肾血流量和肾小球滤过率的自身调节。这种自身调节有着重要的生理意义，一方面它保证了机体在血流动力学变化时肾小球滤过仍能稳定地进行，体内代谢废物得以继续排出，另一方面又保证了体液的平衡。（二）肾小管重吸收和分泌功能：肾小球每日滤过的原尿可达180L，其中电解质成分与血浆基本相似。但正常人每日排出的尿量仅1500ml左右，其中99%以上的水和很多物质被肾小管重吸收。近端肾小管主要承担滤液的重吸收功能，滤过的葡萄糖、氨基酸100%被重吸收，通过Na+-K+ATP酶，Na+在近端肾小管中主动重吸收，主要的阴离子碳酸氢根（HCO3-）和Cl-随Na+-起转运。HCO3-重吸收还继发于H+的分泌。这样90%的HCO3-，约70%的水和NaCl被重吸收。髓袢薄支在逆流倍增过程中起着重要作用，维持髓质间质的高张及尿液的浓缩和稀释。薄升支对Na+和Cl-非常容易透过而不透过水，小管腔中NaCl浓度降低，即滤过液被稀释，越靠近皮质浅部其浓度越低。从上升支转运出去的NaCl在相邻肾间质中，可以把下降支的水析出，而薄降支上皮对水易透过，对Na+和Cl-低透过，于是下降支管腔中渗透浓度升高，当下降支内的液体再次到达上升支时，NaCl再次被转运出去，结果除继续稀释管腔液外，还使同一平面肾间质NaCl梯度更高，这样反复循环，相同间质渗透梯度朝髓质深部不断上升，最后形成一个从浅部到深部递次增大的渗透梯度。加之，直小血管排列呈发夹样，与髓袢平行走向，因此也有逆流交换，使髓质已形成的渗透梯度不致因为水的重吸收而明显改变。髓质间质渗透梯度的存在是精氨酸加压素（argininevasopressin，AVP）起抗利尿作用的条件之一。远端肾小管，特别是连接小管是调节尿液最终成分的主要场所。连接小管上有AVP的V2受体及加压素调节的水通道水孔蛋白-2（AQP-2）表达。集合管管腔膜在AVP作用时通透性明显增高，但AVP仅能促使皮质部小管透过水而不透过尿素，这样，尿素得以浓缩；而在髓质部集合管，AVP既可使水又可使尿素通透，在间质高渗透梯度的吸引下，大量水被重吸收，高浓度的尿素则进入间质，而后进入髓袢下降支，再逐段循行至集合管，此即尿素再循环。（三）肾的内分泌功能：肾还是一个重要的内分泌器官，分泌的激素可分为血管活性激素和非血管活性激素。前者作用于肾本身，参与肾的生理功能，主要调节肾的血流动力学和水盐代谢，它包括肾素、血管紧张素、前列腺素族、激肽类系统等。非血管活性激素主要作用于全身，它包括1α-羟化酶和红细胞生成素等。（一）估计疾病病程：是急性还是慢性，这一鉴别对诊断、治疗和预后都很重要。（二）尿液检查：常为诊断有无肾损伤的主要依据。1.蛋白尿：每日尿蛋白量持续超过150mg或尿蛋白/肌酐比率>200mg/g称为蛋白尿。微量白蛋白尿的定义是：24小时尿白蛋白排泄在30～300mg/d；尿白蛋白/肌酐比率男性在17～250mg/g，女性在25～355mg/g。产生蛋白尿的原因很多，一般可分为以下4类：（1）功能性蛋白尿：是一良性过程，因高热、剧烈运动、急性疾病、直立体位而发生的蛋白尿。体位性蛋白尿常见于青春发育期青少年，于直立和脊柱前凸姿势时出现蛋白尿，卧位时尿蛋白消失，一般1g/d。（2）肾小球性蛋白尿：其起因主要由于肾小球基底膜异常，少数是由于肾小球毛细血管压的改变引起。当病变使滤过膜孔异常增大或肾小球毛细血管壁严重破坏，使血管中各种分子量蛋白质无选择性地滤出，称为非选择性蛋白尿；如病变较轻，则仅有白蛋白滤过增多，称为选择性蛋白尿。（3）肾小管性蛋白尿：当肾小管间质病变或各种重金属中毒时，近端肾小管对正常滤过的蛋白质重吸收缺陷，导致小分子蛋白质从尿中排出，包括β2微球蛋白、溶菌酶等。尿蛋白总量一般不超过2g/d。（4）溢出性蛋白尿：血中低分子量的异常蛋白（如多发性骨髓瘤轻链蛋白、血红蛋白、肌红蛋白等）增多，经肾小球滤过而又未能被肾小管全部重吸收所致。尿蛋白电泳将显示分离的蛋白峰。2.血尿：分为肉眼血尿和显微镜下血尿两种。3.管型尿：尿中管型的出现表示蛋白质在肾小管内凝固，其形成与尿蛋白的性质和浓度、尿液酸碱度以及尿量有密切关系，宜采集清晨尿标本作检查。管型尿可因肾小球或肾小管性疾病而导致，也可因炎症、药物刺激使粘蛋白分泌增多而形成，因此不一定代表肾有病变。但若有细胞管型或较多的颗粒管型与蛋白尿同时出现，则临床意义较大。4.白细胞尿、脓尿和细菌尿：新鲜离心尿液每个高倍镜视野白细胞超过5个或1小时新鲜尿液白细胞数超过40万或12小时尿中超过100万者称为白细胞尿。因蜕变的白细胞称脓细胞，故亦称脓尿。清洁外阴后无菌技术下采集的中段尿标本，如涂片每个高倍镜视野均可见细菌，或培养菌落计数超过105个/ml时，称为细菌尿，可诊断为尿路感染。（三）肾小球滤过率测定：指肾在单位时间内清除血浆中某一物质的能力。通常以清除率测定肾小球滤过率，推算出肾每分钟能清除多少毫升血浆中的该物质，并以体表面积矫正。单纯以血肌酐反映GFR不够准确。临床上多应用采取血、尿标本测定内生肌酐清除率的方法进行评估。正常值平均在100±10ml/min左右，女性较男性略低。晚近美国国家肾脏基金会的肾脏病生存质量指导（kidneydiseaseoutcomequalityinitiative，K/DOQI）临床实践指南推荐用两种公式计算GFR，一种是Cockroff-Gault公式，一种是MDRD公式，其优点是不必留尿。但在某些情况，如年龄或身材大小极端、严重营养不良或肥胖、肌病或瘫痪和素食者，应留血、尿测定内生肌酐清除率。（四）影像学检查：包括超声显像、静脉尿路造影、CT、MRI、肾血管造影、放射性核素检查等。（五）肾活检：为了明确诊断、指导治疗或判断预后，又无肾穿刺禁忌证时可行肾穿刺活检。这对明确各类原发性肾小球病，如轻微性肾小球病变、局灶性节段性肾小球硬化、膜性肾病、及各类增生性肾小球肾炎等的组织形态学诊断很有帮助；对一些继发性肾小球病包括系统性红斑狼疮有无肾损害、分型及指导治疗，遗传性肾脏疾病，急性肾衰竭和移植肾排斥的鉴别诊断等都十分有帮助。肾及泌尿系统疾病经常会引起一组组临床症状、体征和实验室表现相似的综合征。识别患者属于哪一种综合征对诊断很有帮助，因为导致每个综合征的病因较之其包含的个别临床症状和体征的致病原因要少。（一）肾病综合征：各种原因所致的大量蛋白尿（>3.5g/d），低白蛋白血症（30g/d），明显水肿和（或）高脂血症的临床综合征。（二）肾炎综合征：以蛋白尿、血尿及高血压为特点的综合征。按病程及肾功能的改变，可分为急性肾炎综合征（指急性起病，病程不足一年者）、急进性肾炎综合征（指肾功能急性进行性恶化，于数月内发展为少尿或无尿的肾衰竭者）和慢性肾炎综合征（指病程迁延一年以上）。（三）无症状性尿异常：包括单纯性血尿和（或）无症状性蛋白尿，以及不能解释的脓尿（白细胞尿）。（四）急性肾衰竭和急进性肾衰竭综合征：区别GFR的下降是几天（急性肾衰竭，ARF）还是几周（急进性肾衰竭，RPRF）发生在临床上有用。这两个综合征的病因也稍有不同，如由于脓毒症、肾毒性药物、休克或其他原因导致急性肾小管坏死是ARF的常见病因，而由于免疫损伤或血管炎引起毛细血管外增生性（新月体）肾小球肾炎是RPRF而非ARF的重要原因。（五）慢性肾衰竭综合征：慢性肾衰竭（CRF）是指不管什么原因导致的进行性、不可逆性肾单位丧失及肾功能损害。肾脏疾病依据其病因、发病机制、病变部位、病理诊断和功能诊断的不同，选择不同的治疗方案。其治疗原则包括去除诱因，一般治疗，抑制免疫及炎症反应，防治并发症，延缓肾脏疾病进展和肾脏替代治疗。（一）肾小球病理及免疫发病机制的研究和对慢性肾衰竭发病机制及有关病理生理研究：为制定合适的治疗方案创造了条件，促进了糖皮质激素、细胞毒药物和亲免素调节剂（immunophillinmodulator）等的合理应用。新型的细胞免疫抑制剂，如亲免素调节剂[包括环孢素、他克莫司和西罗莫司（雷帕霉素）和麦考酚吗乙酯（霉酚酸酯）]等被应用于临床，由于其通过影响细胞内信号转导旁路等途径选择性抑制T辅助细胞及T细胞毒效应细胞，除用于肾移植预防排斥治疗外也被用于难治性肾小球病的治疗。但其长期疗效、有效剂量及不良反应等还有待于进一步确定。（二）降压治疗：在肾脏疾病中尤为重要。因为肾小球病变常常伴有高血压，慢性肾衰竭者90%出现高血压。持续存在的高血压是加速肾功能恶化的重要原因之一，积极控制高血压是肾脏疾病各阶段治疗中十分重要的环节。最近公布的JNC7有关高血压定义和治疗的临床指南以及美国肾脏病学会有关慢性肾脏病（CKD）降压治疗的建议为降压制定了靶目标。在关注降压靶目标时，应注意选择能延缓肾功能恶化、具有肾保护作用的如血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）类降血压药物。（三）对症治疗：由于蛋白尿本身对肾的有害作用，故不仅要重视病因治疗减少尿蛋白，也要重视对症治疗，直接减少尿蛋白排泄。（四）红细胞生成素、活性维生素D3等的广泛应用已使慢性肾衰竭患者取得症状及生活质量的改善。HMG-COA还原酶抑制剂他汀类调节血脂药的降脂治疗和抗凝治疗在一些肾脏疾病患者中也显示一些独特的治疗作用。（五）肾衰竭的肾脏替代治疗：肾脏替代治疗是终末期肾衰竭患者唯一的有效治疗方法。晚近提出了适时开始透析和一体化治疗的概念，以提高终末期肾衰竭患者的存活率和生活质量。肾脏替代治疗包括：1.腹膜透析：包括连续性和间歇性腹膜透析两种。近年来由于腹膜透析连接系统的改进，包括自动腹膜透析机的应用，使腹膜透析有关的感染并发症减少。其操作简便，安全有效的特点在肾脏替代治疗中起了非常重要的作用。2.血液透析：通过扩散、对流及吸附清除体内积聚的毒性代谢产物，清除体内潴留的水分，纠正酸中毒，达到治疗目的。随着透析设备更趋先进，治疗效果更好、更安全。3.肾移植：成功的肾移植可以使患者恢复正常的肾功能（包括内分泌和代谢功能）。肾移植后长期需用免疫抑制剂，以防止排斥反应。近年来随着新型免疫抑制剂的应用，肾移植的存活率明显改善。（六）中西医结合治疗：祖国医学的辨证施治为肾脏疾病提供了又一治疗手段，大黄、雷公藤总苷黄芪等制剂的作用也已得到很多的实验研究证实。有关某些中草药（如关木通等）可能具有的肾毒性已得到重视。（一）肾脏病学通过众多生物医学的研究取得了很多的进展。分子细胞生物学及重组DNA技术在肾脏疾病的研究中应用已很普遍。肾脏疾病的发病机制涉及免疫、肿瘤、炎症、细胞毒损伤以及其他途径的损伤，也得到了不少的解释，并已成为各种干预治疗的目标。（二）肾脏疾病免疫发病机制认识逐步深入，从淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞到炎症过程产生的许多细胞因子、趋化因子、生长因子的研究。炎症介质对白细胞粘附分子调节、粘附分子对白细胞及肾细胞功能影响的研究取得的进步使白细胞粘附分子成为肾炎治疗的一个目标。（三）溶质转运分子的基础研究，从AVP作用的细胞生物学包括V1、V2受体，特别是V2受体克隆、测序、结构的研究认识到AVP加压作用是通过V1受体介导。AVP抗利尿作用是通过位于肾单位远端及集合管的V2受体介导。通过水通道AQP-2提供的分子工具使AVP对集合管水通透性调节的细胞机制，对肾性尿崩症、单或双侧输尿管可逆性梗阻尿液浓缩缺陷的机制有了清晰的认识。通过对肾小球基底膜包括Ⅳ型胶原结构及足细胞分子细胞生物学的研究，对各型Alport综合征和Goodpasture综合征及蛋白尿形成的机制有了新的认识，也为今后的治疗奠定了基础。（四）慢性肾脏疾病进展机制的研究，从肾素、血管紧张素、醛固酮系统（RAS）到RAS抑制肾保护作用；从RAS抑制肾保护作用的血流动力学机制到非血流动力学，细胞外基质过度积聚（产生增多或降解减少）对肾硬化影响的研究，为新药物的研制及临床治疗干预试验开辟了宽广的前景。（五）慢性肾衰竭肾脏替代治疗无论是血液透析、腹膜透析或肾移植，无论是基础研究及临床应用研究都取得了长足进步和良好的效果，使肾在人体的各器官衰竭中成为非常突出的一个替代最为成功的器官。叶任高：《内科学・第六版》，人民卫生出版社，2002，P489