病历摘要
患者男性,61岁,入院前3个月无明显诱因出现纳差,无发热、恶心、呕吐、乏力,腹痛、腹泻;无尿量减少,体重下降等。2个月前外院查血丙氨酸转氨酶（ALT）18U/L,尿素氮（BUN）6.36mmol/L,血肌酐（Cr）116μmol/L,血糖（GLU）4.9mmol/L。对症处理症状改善不明显。
分析讨论
老年男性,隐匿起病,主要表现为纳差。纳差鉴别诊断的范围极为广泛:消化道疾病、代谢性疾病、恶性肿瘤、慢性炎症、内分泌疾病、精神疾病等均可能出现纳差,患者除纳差之外没有其他表现,诊断线索不多。
患者入院前一周又出现腰背痛,为钝痛,影响日常生活,活动后加重,疼痛无放射。同时还有乏力,自觉尿量减少。不发热,无尿频、尿急、尿痛等。外院腰椎正侧位片除骨质增生外未见明显异常,给予扶他林及巴氯芬片口服2天,自服中药,但腰背痛症状进行性加重。既往体健,否认结核,肿瘤及外伤史,吸烟40年,20支/日。不饮酒。
腰背痛的病因通常分为创伤、炎症、肿瘤和先天性疾患四种。脊柱、软组织、椎管和腹腔脏器病变均可导致腰背痛。患者无外伤史,症状特点不支持椎管疾病,如椎管狭窄或椎间盘突出。老年人腰背痛的常见病因还有腰肌劳损或骨质增生,但经消炎止痛药处理症状大多均能控制;而该患者药物治疗效果不明显,症状进行性加重,应考虑可能为导致骨质破坏的严重疾病,多见于骨结核、原发骨肿瘤和骨转移癌等。X线诊断这类疾病不够敏感,在出现明显的骨破坏之前可能漏诊。但患者从未发热,无结核病史,无全身其他部位结核表现,因此腰椎结核可能性较小,应重点排除恶性肿瘤。患者腰背痛伴随尿量减少,需注意有无泌尿系结石或肿瘤的可能,但该病通常表现为一侧的剧烈腰背痛,向腹股沟处放射,常伴血尿,本例症状特点并不支持。
入院前两天患者腰背痛症状明显加重,不能下床活动,恶心、呕吐胃内容物。外院查肾功示Cr777μmol/L,BUN24mmol/L,以急性肾功能衰竭转来我院。
入院查体T37.0℃,HR77次/分,R17次/分,BP133/69mmHg,动脉血氧饱和度（SpO2）98%（呼吸室内空气）。嗜睡,呼之能应,定向力差。皮肤黏膜无黄染。心、肺及腹（-）,双肾叩痛（-）,腰椎第3~5压痛（+）,椎旁压痛（-）,双下肢凹陷性水肿。
患者短期内尿量减少、水肿、Cr进行性升高,急性肾功能衰竭诊断明确。将急性肾衰与腰背痛联系起来考虑,首先应排除肾后性急性肾衰;但从腰背痛性质来看并不符合泌尿系结石或肿瘤的疼痛表现,既往也无泌尿系结石病史,该病可能性较小。该患者病史中没有急性失血或体液大量丢失的表现,肾前性因素导致肾衰的诊断依据也不足。因此应重点考虑肾性急性肾衰,需鉴别以下疾病:（1）急进性肾小球肾炎,如原发性急进性肾小球肾炎、Goodpasture综合征和系统性红斑狼疮（SLE）肾炎等。（2）肾微细血管疾病,如显微镜下多动脉炎（MPA）,恶性高血压性
肾损害、血栓性血小板减少性紫癫（TTP）和溶血尿毒症综合征（HUS）等。（3）急性肾大血管疾病,如双侧肾动脉栓塞或血栓形成,双侧肾静脉血栓形成。（4）急性间质性肾炎,最常见的是药物,包括青霉素类、磺胺类、非类固醇类抗炎药和利福平等。（5）急性肾小管坏死和急性肾皮质坏死,常见病因是肾毒性物质和肾缺血。（6）肾小管内沉积和梗阻,包括急性痛风
肾病和多发性骨髓瘤等。（7）慢性肾脏疾病急性加重。该患者生命体征尚平稳,但有意识障碍,可能与急性肾衰有关,但应注意排除其他潜在的代谢异常。
检验血常规:Hb96g/L,平均红细胞体积（MCV）102.9fl,平均红细胞血红蛋白浓度（MCHC）338g/L,WBC9.5×109/L,中性76.5%,淋巴细胞16.6%,嗜酸细胞0.7%,PLT112×109/L。肝肾功能:ALT11U/L,白蛋白（Alb）33g/L,总胆红素（Tbil）7.8μmol/l,BUN25.69mmol/L,Cr969mmol/L,Glu6.3mmol/L,K+、Na+正常,Ca++2.93mmol/L（正常值2.13~2.70mmol/L）;凝血酶原时间PT14.1秒（10.9~13.6秒）,活化部分凝血活酶时间（APTT）48.4秒（20.9~34.6秒）。血气:pH7.413,PaCO229.6mmHg,PaO294.4mmHg（鼻导管吸氧2L/min）。抗核抗体（ANA）+dsDNA、抗可提取核抗原抗体（ENA）、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）、抗肾小球基底膜（GBM）抗体（-）。腹部B超:双肾大小正常,形态饱满,皮质回声增强,结构欠清,双肾盂无扩张,双侧输尿管及膀胱未见异常。患者24小时无尿,当日收入重症监护病房（ICU）开始持续静脉血液滤过（CVVH）治疗。
本例患者的突出表现是腰背痛和急性肾功能衰竭。从超声检查来看,患者肾脏大小正常,皮质不薄,不支持慢性肾衰急性加重,也可排除泌尿系统结石或肿瘤。患者无发热、口腔溃疡、
皮疹、咯血、关节炎等多系统损害的表现,自身抗体阴性,免疫系统疾病如显微镜下多血管炎（MPA）和系统性红斑狼疮（SLE）等可能性不大。无肺部症状和体征,抗GBM抗体阴性,Goodpasture综合征可以除外;无高血压、冠心病、房颤、瓣膜病等器质性心血管疾病,亦无明确高凝倾向,肾血管疾病可能性亦不大,必要时可查双肾血管彩超;患者有神志异常和轻度贫血,但无发热、黄疸,血小板计数正常,TTP和HUS可排除。
在病程中患者曾用过多种止痛药和中药,不排除急性间质性肾炎,某些非典型病例（尤其是非类固醇类抗炎药）常无全身过敏表现,如药疹、发热和血嗜酸性粒细胞增多等,部分病例只能依靠肾活检方能确诊。患者血钙轻度升高,这在急性肾衰的患者中比较罕见。高钙血症最常见于甲状旁腺功能亢进和恶性肿瘤,本病例临床表现显然不支持甲旁亢;再结合患者腰背痛的特点,应高度怀疑原发骨肿瘤或骨转移癌,但急性肾衰又如何解释呢?二者如何联系起来呢?
入院后给予患者肾脏替代及支持治疗。患者CVVH过程中出现谵妄、躁动和多语。入院当日血常规:Hb69g/L,WBC5.08×109/L,PLT66×109/L;透析后查肾功Cr342μmol/L,BUN7.90mmol/L,K+、Na+正常,Ca2.46mmol/l;血气pH7.44,PaCO231.9,PaO2105mmHg（鼻导管吸氧2L/min）。次日血常规:Hb70g/L,WBC6.30×109/L,PLT50×109/L。经替代治疗后尿量逐渐恢复,尿常规结果:pH7.0,尿比重（SG）1.020,RBC及WBC（-）,蛋白（PRO）>3.0g/L。
患者透析前存在意识障碍,考虑与尿毒症脑病有关,经CVVH治疗后肾功能逐步好转,但神经系统症状未见改善,反而有所加重。所以首先考虑失衡综合征。失衡综合征常见于急性肾衰初次透析或透析间期过长的慢性肾衰病人,表现为透析中或透析后头痛、恶心和意识障碍,重者可有昏迷甚至死亡。推测原因为透析清除溶质过快,导致脑细胞内外酸碱性和渗透压不平衡,进而发生脑水肿。但该患者透析前后并无酸中毒,持续的CVVH最大的优势就是清除代谢产物缓慢而匀速,表现在BUN下降相对缓慢,因此用失衡综合征难以解释患者的意识障碍。那么神经系统表现的病因又为何?
我们重新审视整个病例,老年男性,骨痛、贫血、高钙血症、大量蛋白尿,急性肾功能衰竭,应高度怀疑多发性骨髓瘤（MM）可能。如MM的诊断能够成立,所有的临床表现都能得到合理的解释,神志改变很可能是MM高黏滞综合征的表现。应立即查Ig定量,轻链定量和蛋白电泳作为初筛。
查Ig系列:IgG3.75g/L（正常值7~17g/L）,IgA0.119g/L（0.7~3.8g/L）,IgM0.0767g/L（0.6~2.5g/L）。蛋白电泳:Alb:48.8%（52%~62.8%）,α18.8%（3.1%~4.6%）,α213.5%（7.0%~11.1%）,β111.4%（3.3%~6.4%）,γ6.4%（13.1%~23.3%）。未见M蛋白。血轻链λ781mg/dl（298~665mg/dl）,κ259mg/dl（598~1329mg/dl）。
骨髓瘤的特点是异常的单克隆免疫球蛋白的异常增多,若是MM,为何该患者的IgG、IgA、IgM均明显减低呢?我们知道,骨髓瘤分型包括:IgG型、IgA型、IgD型、IgE型、轻链型、双克隆或多克隆型、IgM型和不分泌型。患者可排除IgG、IgA、IgM型,IgE型极为罕见;尿中蛋白增多,轻链λ增高,可以排除不分泌型。故可能为轻链型或IgD型,由于在血清中IgD正常含量很少,即使IgD含量升高至正常水平的200倍,血清蛋白电泳上也常不出现明显的M蛋白,因此,必须进一步查IgD定量,免疫固定电泳和骨穿。
免疫固定电泳:M蛋白IgDλ型,IgD2500mg/L（正常0~100mg/L）,β2MG36.5mg/L（0.7~1.8mg/L）。骨髓穿刺,报告证实为多发性骨髓瘤。骨髓增生活跃,骨髓瘤细胞明显增多占85%,粒系各阶段比例减少或缺如,形态大致正常,红系少见,红细胞呈缗钱状排列,淋巴细胞比例减少形态正常。单核细胞比例形态正常,巨核细胞及血小板少见。
至此患者被明确诊断为多发性骨髓瘤IgD型ⅢB期。多发性骨髓瘤是恶性浆细胞病中最常见的一种类型,其特征是单克隆免疫球蛋白的出现及沉积,导致正常多克隆浆细胞增生和多克隆免疫球蛋白分泌受到抑制,从而引起广泛骨质破坏、反复感染、贫血、高钙血症、高黏滞综合征、肾功能不全等一系列临床表现。
肾脏病变是MM比较常见而又具特征性的临床表现。由于异常单克隆免疫球蛋白过量生成,重链与轻链的合成失去平衡,轻链生成过多。相对分子量仅有23000的轻链可自肾小球滤过,被肾小管重吸收,造成肾小管损害。此外,高钙血症、高尿酸血症、高粘滞综合征、淀粉样变性及骨髓瘤细胞浸润,均可造成肾脏损害。大多数情况下肾功能衰竭的发生是隐袭的,但少数病例可发生急性肾衰,主要诱因是高钙血症和脱水,恰见于本例患者。
MM中单克隆免疫球蛋白增多,一则包裹红细胞,减低红细胞表面负电荷之间的排斥力而导致红细胞发生聚集,二则造成血液黏度尤其血清黏度增加,血流不畅,造成微循环障碍,引起一系列临床表现称为高黏滞综合征。常见症状可有头晕、头痛、
眼花、
视力障碍、肢体麻木,严重影响脑部血流循环时可导致意识障碍、癫痫样发作,甚至昏迷。本例患者出现的神经系统症状符合高黏滞综合征的表现。
本例患者MM来势凶,病情重,表现不典型。经ICU积极治疗后肾功能有所恢复,血液科会诊后决定积极化疗。硼替佐米（经万柯）治疗后目前患者尿量逐步恢复,每日达1000ml以上,已经脱离透析,Cr维持在100~200μmol/L之间。
本例经验及教训总结:凡临床遇到40岁以上原因不明的肾功能异常,伴有骨痛和贫血,特别是有血钙、尿酸、血浆总蛋白及球蛋白升高时,应警惕本病的可能。当球蛋白不高、IgG、IgA、IgM不高时,应注意轻链型、IgD型、不分泌型多发性骨髓瘤的可能。患者自最初就诊到确诊历时3个月,出现骨痛症状时若能及时进行相关检查,或能及早诊断,避免急性肾功能衰竭的发生。
点评
当临床拟诊多发性骨髓瘤时,要注意少见的轻链型、IgD型和不分泌型多发性骨髓瘤的不典型临床表现,早期诊断,避免出现急性肾功能衰竭和高黏滞综合征等凶险疾患。（朱峰）
