脑病分类

第一节慢病毒感染引起的痴呆　　长期以来，从临床及病毒学观点来看，一直认为病毒感染是一种急性感染性疾病，例如水痘、麻疹、流行性感冒等。这些疾病的症状与体征出现于潜伏期后的1-2天至2-3周。宿主通常在2-3周内将病毒清除掉。病毒仅在出现症状以前或以后一段很短的时间内才能从血液、分泌液中分离出来。近20年来，由于病毒学及免疫学的进步，一组原因不明的神经系统疾病被证实为慢病毒感染引起，尤其是神经系统是慢病毒感染的主要场所。与急性的经典病毒感染不同。在这些疾病中，病毒可持续感染数月或数年，称之为持续性病毒感染（persistantviralinfection）或慢病毒感染（slowvirusinfection）。近来认为持续性病毒感染和慢病毒感染概念上有所不同，持续性病毒感染概念较宽。可包括下列4种不同情况。
　　（1）潜在感染（1atentinfection）潜在感染一般没有临床症状，除非病毒被活化。目前人类最有代表性的潜在感染为水痘――带疱病毒及单纯疱疹病毒。前者潜伏在后根神经节.后者常潜伏于半月神经节，当某种因素使潜在的病毒感染重新活化时，即可使人类发生带状疱疹或单纯疱疹甚至单疱性脑炎。
　　（2）病毒的慢性感染（chronicinfection）指一种持续的慢性的病毒感染，在许多情况下慢性感染并不一定成为疾病，但是与潜在感染不同者为本组疾病可持续的或反复的从感染者血液内测出病毒或传播疾病。人类最重要的慢性感染是淋巴细胞脉络丛脑膜炎及乙型肝炎。
　　（3）慢病毒感染（slowvirusinfection）系指一组经过很长的潜伏期后出现的慢性进展性致死性疾病。不论在疾病的潜伏期或在症状出现以后，均可证实该病原体的慢性感染。目前代表性的慢病毒感染可区分为二大类，一类是已分类的病毒，代表性病毒是晶状病毒（1entivirus）及逆转病毒（retroviruses）家系，代表性疾病为人类免疫缺陷综合征（AIDS）。另一类系未分类的病毒，称朊病毒（plion）。代表性疾病为一组朊病毒疾病。如震颤病（kUru），克-雅氏病（CJD）与Gerstmann-straussler综合征（Gerstmann-StrausslerSyndrome，GSS）。
　　（4）急性感染的晚期并发症（1atecomplication0facuteinfection）急性感染后。病毒仍在神经系统持续感染，经过一个阶段，临床出现进行性症状，而且常是致死性的。本组疾病兼有潜在感染、病毒的慢性感染、慢病毒感染的某些特征，代表性疾病是亚急性硬化性全脑炎（sub-acutesclerosingpanencepha‘litis，SSPE）及进行性多灶性白质脑病（progressivemultifocalleukoencephalopathy，PML），前者为麻疹病毒引起，后者则为多瘤病毒（polymavirus）。由于本组疾病具有慢病毒感染的特点。尤其是病程上均呈进行性发展，因此目前所谓的神经系统慢病毒感染实际上包括了本分类中的第3第4两组疾病。
综上所述，人类神经系统慢病毒感染可区分成两大类即：
（1）常规病毒：包括了艾滋，亚急性硬化性全脑炎及进行性多灶性白质脑病。
（2）非常规病毒：包括震颤病，克雅氏病，Gerstmann-straussler综合征。
其共同的特征是：
（1）感染与临床症状出现之间有很长的潜伏期。
（2）多为亚急性或慢性进行性疾病。预后不良。
（3）患者常伴有免疫缺陷，或病原体本身缺乏免疫原性（如prion）。
（4）病理变化主要发生在中枢神经系统。
（5）用通常办法常不易培养出病毒，需要用一些特殊技术（如协同培养）才能在中枢神经系统中培养出病毒或朊病毒。
（6）神经系统病损多呈弥散性。
本节对其他几种慢病毒感染性痴呆加以介绍。

第1小节亚急性硬化性全脑炎（SSPE）　　亚急性硬化性全脑炎可能是迄今为止，了解得最多，并最具有特征性的慢病毒感染。虽然由于麻疹疫苗的广泛应用，本病的发病率明显下降，但作为常规病毒引起的神经系统慢病毒感染，仍具有代表性意义。　　本病由Dawson氏（1934）首先报告。自报告时起。由于在脑组织的病理上发现了包涵体，一直怀疑本病的发病可能与病毒感染有关，但30余年来一直未能证实。60年代后期，由于免疫学技术以及培养技术的进展，对本病的病因逐渐认识，并证实本病为麻疹病毒所引起的神经系统慢病毒感染。并认为与亚急性包涵体性脑炎，Pette―Doring结节性全脑炎。亚急性硬化性脑白质炎均系同一疾病。　　在70年代以前，本病的诊断完全依赖病理解剖，我国第1例本病报告于1958年（上海医大）。70年代后开始应用免疫技术在生前诊断本病，我国第1、2例运用免疫学方法诊断本病为1976年。　　本病主要发生在儿童及青年。大多在4-20岁之间，以8-10岁为发病的最高峰。男性多发，男女比约3.3：1，但亦有两者近似的报告。约43.4％患者临床上有过麻疹史，其中的55％发病于2岁以前。约6.4％的患者发病前有应用麻疹疫苗史。临床上出现麻疹与亚急性硬化性全脑炎发病的平均间隔期为6年。麻疹疫苗注射与本病的发病间隔多在1年以上，农村发病率明显高于城市。无遗传倾向。1.症状与体征　　本病临床表现以智能障碍为主。发病可隐袭或突然发生。病情常呈进行性发展，总的病程约1～3年，最后导致昏迷而死亡。约8％-10％患者可能自动缓解或停止进展。根据疾病的症状与体征，可将本病分为四期：（1）行为及精神障碍期：主要表现为智能障碍，患者出现健忘，注意力不能集中。学习成绩下降，不顺从和脾气急躁，也有时表现为情感淡漠，流涎及语言障碍。此一时期常不易为家属所察觉。（2）运动障碍期：智能进一步损害，且出现多种形式的多动，如癫痫、肌阵挛、运动失调、舞蹈、手足徐动、动作性震颤等。最具代表性的运动障碍是肌阵挛。（3）昏迷，强直期：最常表现为去大脑强直，昏迷，可持续数月；可伴有自律神经紊乱，如体温调节障碍，呼吸不规则等。（4）大脑皮质功能丧失期：如患者第3期幸免于死亡，则进入第4期，出现眼球浮动，病理性哭笑，肌张力低下，四肢屈曲，头转向一侧，尖叫等。患者通常死于第3、4期。死亡原因常系合并感染。或循环衰竭。2.实验室检查　　血、血清和尿的常规检查常无异常发现。特殊检查可在血清中发现高滴度的麻疹抗体。包括IgG及IgM抗体。当人类感染病毒时，IgM抗体最早出现，但消失快，约在感染后60天左右即可能测不出来。而IgG抗体则出现较慢，并可在血液中持续很长时期。疫苗注射后的免疫球蛋白改变亦与感染相同。即使重新感染或再次接种疫苗，增高的亦多系IgG抗体。因而如能在患者血清中检测到麻疹特异性IgM抗体，说明患者体内的麻疹抗原，持续性地对机体免疫系统起着抗原刺激作用，是诊断亚急性硬化性全脑炎的重要依据。脑脊液细胞多属正常，脑脊液内总蛋白正常或仅轻度增高，但γ一球蛋白比例增高，可达总蛋白的20％-60％。24小时鞘内蛋白合成率增加，并可发现寡克隆区带，及高滴度的麻疹特异性IgG及IgM抗体。　　脑电图检查对本病有重大价值。典型的亚急性硬化性全脑炎综合波（SSPEcomplex）为：周期性出现的双相波。频率范围在1-11.4次/秒，持续时间约0.5-2秒。波幅变化于200～600微伏之间，间隔周期约4～8秒。常在相对正常或β波的背景上出现，双侧大致对称，以顶枕部为最明显。本综合波主要见于疾病的早期，以第2期最易发现，第3期即减少，第4期则完全消失。3.神经病理　　本病的多种命名，即由于各个作者观察到的不同病理改变所致。Dawson首次报告的病例，由于主要特点是包涵体和炎症改变，故称之为亚急性包涵体性脑炎。而VanBogaert等（1945）则由于观察到主要病理改变在白质，表现为炎症性渗出，伴严重的纤维胶质增生以及不同程度的髓鞘脱失，故称之为亚急性硬化性脑白质炎。Pette-Doting（1939）的病例，病理特点为白质及灰质均受累，故命名为亚急性硬化性全脑炎。实际上这三种不同的病理所见，仅反映了本病疾病的不同阶段。例如Schitr曾报告1例14岁女孩，在脑组织活检时发现有核内包涵体，但在仅隔8周后尸检中却找不到包涵体。Hemdon及Ohya等亦均有过类似报告。目前认为：较慢性的病例，倾向于显示较多的白质髓鞘脱失，而急性或病程较短者。包涵体较为多见。在病理改变的分布上，本病存在着枕一颞倾向及头一尾倾向。即病变常起源于枕部，逐渐经颞向额部发展。并从半球。经脑干向颈髓发展。　　灰质的改变主要是一种非特异性炎症，即不同程度的神经细胞脱失。有时并有吞噬现象、血管套及胶质结节形成等。白质损害的主要表现是：血管周围渗出，星形细胞及胶质纤维增生，伴有不同程度的脱髓鞘。　　病理上的特殊所见为CowdryA型及B型核内及细胞浆包涵体。CowdryB型包涵体位于核内，呈1个或数个核仁样大小的球形体，与核仁的区别是其嗜酸性。A型包涵体则显示核质内已完全为嗜酸性包涵体所含满。B型包涵体为包涵体的核仁期，而A型包涵体为包涵体的多管期，两型之间还有一些过渡类型。胞浆内包涵体常和核内包涵体同时存在，为单个或多个，常呈肾形。三类包涵体可能代表着三种不同阶段，即从核仁期一多管期一细胞浆包涵体。包涵体最常见于神经节细胞及少胶质细胞中。4.病因学　　现已证实本病为麻疹病毒的慢病毒感染。1965年Bouteille等首先在亚急性硬化性全脑炎患者的脑组织内，通过电子显微镜观察，发现核内存在着副粘液病毒样物质。1967年Con.noUey等用免疫荧光法在包涵体内发现麻疹病毒，并测得了高滴度的麻疹抗体。1969年Horta-Barbasa将患者的脑组织与Hela细胞进行协同培养，分离出病毒，经鉴定为麻疹病毒。Katz及Hoterman等分别用患者的脑组织接种于白鼠及犬脑内，成功地使动物感染。并从实验性亚急性硬化性全脑炎动物脑组织中，再次分离出病毒。因而目前已有足够的证据说明本病是麻疹病毒所致的中枢神经系统慢病毒感染。5.诊断与鉴别诊断　　本病的诊断标准是：（1）典型的临床病程。（2）特殊的脑电图所见。（3）脑脊液中的典型改变，目前应包括球蛋白比值增高，24小时鞘内IgG合成率增加，寡克隆球蛋白区带。（4）血清及脑脊液中出现高滴度麻疹抗体。尤其是麻疹特异性IgM抗体。（5）脑组织活检或病理检查发现全脑炎的病理改变。（6）脑组织分离出麻疹病毒。具有上述标准中之4条者，可以确定诊断。　　鉴别诊断应与克-雅氏病（CJD）及AIDS痴呆综合征相鉴别：6.治疗　　对治疗意见尚不一致。有报告应用抗病毒治疗有效的病例。包括BUDR（5-bromo-2-deoxy-ufidine），isopfinosine等，但亦有相反的报告。干扰素从理论上讲是一种合理的治疗药物，因干扰素可直接作用于细胞，通过干扰病毒的mRNA合成及RNA转化为病毒蛋白而阻止病毒复制。文献上不乏治疗有效的报告。为克服血脑屏障因素降低干扰素疗效，Panitch等提出脑室内注射，并报告了2例治疗有效的病例。