王苑本,郑伟,中国人民解放军271医院消化科天津市300191
项目负责人王苑本,300191,天津市南开区水上公园路14号,解放军271医院消化科.yuanben@eyou.com
电话:022-23362384
收稿日期2002-06-24接受日期2002-07-20
摘要
本病是起源于胚胎时期原始肠道前肠部分黏膜Kulehitsky细胞、仅发生于胃内、生长缓慢、恶性程度低的肿瘤，自1907年Oberndorfe正式命名类癌后，有关胃类癌的报道相继增多，至今虽未见有关其发病率的大系列资料，但1990年代后国内外学者均认为有上升趋势,甚至有文献报道胃类癌可占消化道类癌的30%.近年来经动物实验及临床研究多数学者认为血清胃泌素升高是引起胃类癌的主要原因,并将其早期病例大体所见分为三型，对晚期病例大体所见按Borrmann氏分型分为四型.胃类癌的临床表现无特异性对诊断无价值,实验室诊断只能证明是否有类癌存在,而不能确定其部位,C线上消化道造影、核素扫描能证实胃内有肿瘤存在而不能确定其性质,内镜检查及内镜下取活组织进行HE染色、银染色或免疫组化法染色后做细胞学检查是确定胃类癌诊断的主要依据，治疗包括手术治疗和药物治疗，其中预防发生类癌危象及对类癌危象及时而正确的治疗尤为重要.
王苑本，郑伟.胃类癌.世界华人消化杂志2002;10（9）:995-998
0引言类癌是起源于胚胎时期原始肠道黏膜Kulchitsky细胞的肿瘤，1907年Oberndorfe将其正式命名为“Cazenoid”，即Carcinoid-类癌，沿用至今；他是一种以胃肠道为主、涉及全身多数器官、生长缓慢，恶性程度低的肿瘤；其在体内发生的部位因起源于胚胎部位不同而有所区别，即起源于胚胎前肠部分、中肠部分、后肠部分者类癌在体内所发生的器官部位不同，胃类癌属前肠发生的类癌；以往认为类癌本身发生率就低，而胃类癌的发生率就更低，故很少引起人们的重视；随着医学科学技术水平的提高、新的诊断方法和手段的增多，临床上类癌及胃类癌病例报道日趋增多，尤其是近些年来对胃类癌的病因及发病机制、临床表现、诊断和治疗均较以往有了进一步了解，这有利于胃类癌和其他胃肿瘤进行鉴别，最终有利于胃肿瘤患者的治疗.
1胃类癌的流行病学由于在国内外均未见到大系列有关类癌尤其是胃类癌流行病学调查资料，故本节只能将不同时期的一些散发报道做一介绍.发病率：1972年Saga首先对胃类癌做了报道，1975年Godwin[1]在一组2837例类癌分析中指出，美国黑人易患胃类癌，其发病率为0.1/10万人口，而美国白人不易患胃类癌，其发病率为0.03-0.02/10万人口，另有人统计其占胃
恶性肿瘤的1%以下，占全部类癌的2%以下；近些年来，胃类癌的发病率有上升趋势，1992年Hischowitzetal[2]报道胃类癌的发病率已达类癌的30%；在我国1999年肖毅etal[3]报道：胃类癌占胃肿瘤的0.3%，占胃肠道类癌的3%；2000年谷远廷etal[4]报道：他在1985-03/1997-03所收治并随访的104例胃肠道类癌中共发现单纯胃类癌12例，占胃肠道类癌的11.2%；有关其发病率的报道，各家虽不同，但均认为类癌尤其是胃类癌的发病率逐年上升，已非罕见病.死亡率：1990年代以前无明确报道，1994年Motojima报告了104例胃类癌（其中98例伴有高胃泌素血症、6例血胃泌素正常），随访结果显示98例伴有高胃泌素血症者其5a、10a生存率均为80%，说明本病预后较好.年龄与性别：1994年Thomasetal[5]报道：胃类癌发病平均年龄为61岁，男女发病之比为1:1.2；同年Goughetal[6]报道其发病平均年龄为58.4岁，男女发病之比为1.4:1；1998年我国学者周明星etal[7]报道，胃类癌多发生于40岁以上的中老年人，男女之比为4:1，我国另一学者肖毅1999年报道男女发病之比为2.3:1，此点与国外文献报道不同，但均认为本病多发于中老年人，且男性患者较多.
2胃类癌的病因及发病机制
2.1胃类癌发生与5-羟色胺的关系[8]由于类癌是起源于神经内分泌细胞的肿瘤,故其具有合成、储存、分泌生物活性胺和肽类物质的功能；其中一些生物活性物质可引起类癌患者出现一系列症状，已证实的有：5-羟色胺（5-hydroxytrryptopha）、组织胺（histamine）、血管活性肽（vasoactiveintestinalpolypeptide）、神经降压素（neurotention）、胰多肽（pancreticpolypeptide）、P物质（substanceP）、缓激肽（bradykinin）、儿茶酚胺（catecholamine）、前列腺素（prostaglandins）、胃动素（motiline）、肠抑胃肽（gastricinhibitorypolypeptide）、胃泌素（gastrin）等,以往多数学者认为：在上述活性物质中,5-羟色胺分泌过多可能是引起类癌（包括胃类癌）的主要因素；1986年Moses进一步研究证实,胃内缺乏组胺酸脱羧酶很少能合成5-羟色胺，仅能分泌5-羟色胺前体─5-羟色胺酸,并指出胃类癌发生可能是与5-羟色胺前体─5-羟色胺酸增多有关.
2.2胃类癌发生与胃泌素的关系近年来通过动物实验及临床研究,多数学者一致认为高胃泌素血症是引起胃类癌较肯定的主要原因,Hakason[9]长期应用H2受体拮抗剂BL-6341盐酸化物先使大鼠产生高胃泌素血症,而后定期将其杀死检查,发现在高胃泌素血症持续2a后大鼠发生胃类癌，在同一条件下可使另一类鼠（mastomys）在实验4mo后发生胃类癌；该作者进一步观察了胃类癌形成的过程是:弥散的Enterochromaffin-like（ECL）细胞增生-局限性腺瘤样增生-类癌肿瘤；他认为所使用的BL-6341经毒性实验证明:药物本身无任何毒性作用,故说明试验引起的高胃泌素血症和继之发生的胃类癌与药物本身无关.Toshihisaetal[10]对日本27例多发性胃类癌进行了研究和分析指出:Stricland分类中的A型萎缩性
胃炎主要病变在胃底、胃体部,壁细胞破坏严重,故多数为低酸,少数为无酸,长期胃酸缺乏必然引起高胃泌素血症,最终导致胃类癌发生；他将1例胃底及胃体共有22个类癌灶的病例在手术时分别对六个部位静脉血中的胃泌素含量进行了测定,结果胃左静脉近端血中的胃泌素为1296pg/mL,远端为4859pg/mL,脾静脉近端中胃泌素为2533pg/mL,远端为3245pg/mL,右胃网膜静脉中胃泌素含量为4665pg/mL,血清胃泌素为1949pg/mL[均超过正常值（37-172pg/mL）]；在癌灶切除并行胃肠道重建术后,其血清胃泌素即降至23pg/mL,因此作者提出胃类癌发生的原因和过程是：重度萎缩性胃炎→胃酸严重缺乏或无酸→胃窦G细胞受刺激分泌胃泌素→高胃泌素血症形成→营养、促进胃底胃体ECL细胞→ECL细胞增生呈团块状→胃类癌形成；目前这一观点已被广大学者接受.
3胃类癌的病理
3.1大体所见与分型胃类癌多发生于胃底及胃体部，极少发生在胃窦部，Goughetal[6]对36例胃类癌发生部位进行了分析，其中位于胃体部者占42%，胃底部者占25%，胃窦部者仅占8%；肉眼所见早期胃类癌为圆形隆起、表面呈灰黄色的黏膜下小结节，其边缘界限清楚、质硬、切面呈黄色或黄褐色，可为单发或多发，直径最小者在1cm以下，大于3-4cm者少见，待肿瘤发展到晚期时除体积增大外常可见肿瘤表面黏膜坏死而出现糜烂及溃疡并向周围浸润；Solcia[11]和Rindi[12]及Gilliganetal[13]对早期胃类癌大体所见分为三型：即萎缩性胃炎及高胃泌素血症型，伴有卓-艾综合征或多发性内分泌腺瘤Ⅰ型综合征的类型，散发型；其中第一型多为良性或低度恶性肿瘤，而后两型的恶性程度较高，常伴有转移，三型的详细区别见表1；当肿瘤增大发展至晚期后其大体所见按Borrman氏分型法分为BorrmannⅠ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型；Sogaetal[14]将早期胃类癌分为四型：Ⅰ型：最常见,主要发生于胃底胃体黏膜，合并慢性萎缩性胃炎和高胃泌素血症，表现为恶性程度较低的多微小病变，组织学表现为恶变的ECL细胞和多亲银性不典型增生细胞构成，很少转移，治疗后5a生存率在95%以上；Ⅱ型：发生在胃窦部黏膜，少有萎缩性胃炎或高胃泌素血症，表现为单独孤立的较大病灶，多为进行性癌，呈明显的恶性特征，组织学表现为由不同类型的内分泌细胞构成，有时可与腺癌细胞共存，常伴有转移，恶性程度高；Ⅲ型：多发生在胃底黏膜，常并发Zolliger-Ellison综合征，组织学上主要是增生的ECL细胞，表现为大量大圆形肿瘤细胞与嗜银细胞的不典型增生，癌周萎缩性胃炎轻微有明显的高胃泌素血症，恶性程度介于Ⅰ、Ⅱ型之间；Ⅳ型：为其他内分泌肿瘤，表现为相应内分泌激素所产生并发症的临床症状.
表1早期胃类癌的大体分型及其特征与组织细胞学、生物学的关系分型肿瘤特征组织学特征高胃泌素血症生物学表现慢性萎缩性一般较小ECL细胞损伤相邻Present（+）生长缓慢,胃炎相关（<1cm）多发常黏膜有ECL细胞增生、很少有局部类癌（Ⅰ型）呈息肉状不典型增生、瘤形成表现及远处转移Zollinger一般较小同上Present（+）生长缓慢,-Ellison综（<1cm）多发可以转移,合征、多发性且比Ⅰ型多内分泌腺瘤Ⅰ型（Ⅱ型）散发胃类癌单发,ECL、EC、X细胞Present（-）相对浸润型（Ⅲ型）（Ⅲ型）一般多>1cm有增生和类癌前不典生长，多转移型增生的肿瘤形成至局部淋巴W/O证据结（55%）,肝（24%）
3.2组织细胞学分型胃类癌细胞在光镜下所见为：癌细胞多呈立方形、柱状、圆形或多角形，且小而一致；细胞核不规则，多在细胞周围，呈栅状很少有间变分裂，细胞质内含有类脂质；也有报道癌细胞密集成群，呈带状、索状、菊花状排列，细胞纤维基质少见，正常ECL腺体少见.王苑本etal[15]根据癌细胞排列方式从病理组织学上将其分为五型：A型：癌细胞聚集成结节性实性巢团，癌细胞大致呈圆形，排列不规则呈索条状浸入周围；B型：癌细胞呈小梁状结构，排列成一层如壳状，细胞核在周边部分，排列整齐呈栅状或条带状；C型：癌细胞呈方形，细胞排列呈腺体状但其中无空腔或呈玫瑰花形；D型：癌细胞形状不规则，排列不规则呈大片髓样结构；E型：为上述四型的混合型.电镜下所见：癌细胞质中有大量直径为170-260nm的致密颗粒，大多数颗粒周围有一单位膜包绕，颗粒的电子密度高低不一，其形状有棒状、圆形及卵圆形；有些细胞有较多微丝束、中量线粒体和粗面内质网；由于胃类癌起源于胚胎时前肠部分，其胞质中分泌颗粒属亲银细胞性，不经还原处理及银染色可使细胞着色，故胃类癌属亲银细胞而非嗜银细胞；传统的HE染色较难使类癌细胞与腺癌区分开，而近年来提出的免疫组化染色法提高了胃类癌诊断的阳性率，主要采用的免疫组化染色法有：ChromograninA法、NSE法、神经细胞粘连分子法、NCAM法、Leu-T法及Somatostian法；其中ChromograninA法对胃类癌诊断的阳性率可达100%，Leu-T法可达94%.
3.3转移与播散胃类癌转移与播散途径有三：一是直接浸润转移：癌细胞可穿透胃壁浆膜向其邻近组织转移，二是淋巴转移：癌细胞沿淋巴管多转移至病灶周围淋巴结，也可转移至身体其他各处淋巴结，三是血行转移：癌细胞沿血管转移至肝、肺、脑者最多，转移至卵巢、睾丸、附睾、甲状腺、骨髓、胰、脾、肾、子宫、乳腺者也可见到但较少；Hosich报告50%经淋巴转移，17%可经血液转移；Sogaetal[14]报告经淋巴转移者为38%，可见胃类癌主要是淋巴转移.
4临床表现与诊断
4.1临床表现[15]本病早期无症状，即使有一些上消化道症状也无特异性，故临床表现对早期胃类癌毫无诊断价值；随着病情进展，部分患者可出现上腹痛、
恶心、呕吐、呕血、
便血，但这些症状也非胃类癌所特有,必须进一步检查后方能明确诊断；当出现类癌综合征时（约4.3-5.5%可发生类癌综合征,最高可有11%患者发生类癌综合征）则较易做出类癌之诊断,但仍须通过内镜等特殊检查方能确定类癌综合征是由于胃类癌所致,此时做出胃类癌诊断已属晚期,因此胃类癌诊断较困难；类癌综合征是由于类癌组织细胞大量释放5-羟色胺进入血液循环所致,其临床表现涉及皮肤、消化、呼吸、心脏、肌肉、神经等六个系统.皮肤表现可分四个类型,一是弥漫性潮红型,二是紫色潮红型,三是皮肤颜色不太红介于以上二型之间，四是鲜红色片斑状潮红；消化系统表现：主要是出现程度不同的腹痛及腹泻,轻者每日一次暴发急迫大便，重者每日腹泻可达20-30次常导致脱水及电解质紊乱，腹痛腹泻常和皮肤改变同时发生,其程度和皮肤潮红发作程度一致，如把原发性胃类癌灶及肝转移灶切除,腹泻可停止,腹痛多为阵发性疼痛,如肝脏有转移时可触及肿大肝脏且有触疼；呼吸系统表现：于皮肤潮红时有过度换气,严重者出现哮喘及呼吸困难（因支气管痉挛引起）,如患者原有呼吸道疾病时,则上述症状较重；心脏表现：以右心受损之表现明显、左心较轻，临床上可见三尖瓣闭锁不全及肺动脉狭窄甚至发展为右心衰竭,少数患者可有二尖瓣病变；纤维化病变：除心内膜纤维化外,常可在胸膜腔、腹膜腔、心包腔发生纤维素沉积,而引起相应的临床表现；神经系统：可表现为多汗、血管神经性
水肿、情绪异常、精神失常、癫痫样发作；类癌综合征出现后,一般尚可存活10-20a.
4.2诊断如上所述，单从临床表现难以做出胃类癌的诊断，只有在怀疑胃类癌时再进行一系列检查，方可明确诊断.
4.2.1实验室诊断包括尿中5-羟吲哚乙酸测定（正常值（10mg/24h，高于100mg/24h则可确定有类癌存在）；各种诱发试验：如口服白酒一小杯或100ml乙醇诱发皮肤潮红发作；肾上腺素诱发试验，静注肾上腺素1mg（根据情况可增加剂量但最高量不能超过5-10mg）45min后出现皮肤潮红、心率增快（激发试验不太安全，应慎用或不用）；五肽胃泌素试验：注射五肽胃必素后，通过一系列变化间接地增加类癌细胞释放5-羟色胺，如血中5-羟色胺上升至0.5-3mg/mL即为阳性（正常值为0.1-0.3mg/mL）；以上实验室诊断仅能确定有否类癌存在，而不能确定是否为胃类癌.
4.2.2上消化道钡餐造影可见胃内有类似息肉样充盈缺损阴影且中央有凹陷，这对已怀疑胃类癌之患者只能提示其有胃类癌存在的可能，但必须进行内镜检查及内镜下活组织病理检查才能确诊.
4.2.3内镜检查及内镜下活组织病理检查，Nakamuraetal[16]提出胃类癌内镜下的特点是：病变多发生于胃底及胃体，可单发亦可多发大小不等，直径一般为2-3cm的无蒂息肉状肿块，在光滑圆形黏膜下肿块可伴有不规则凹陷形红斑或溃疡，Goughetal[6]还强调有些早期胃类癌患者内镜直观可见有单发或多发，直径在1cm以下，多数为1-2cm的灰黄色黏膜下小结节，质硬、其边缘界限清楚；而晚期胃类癌除瘤体增大外，可见肿瘤表面黏膜坏死而出现糜烂及溃疡，其外观和进展胃癌BorrmannⅠ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型的表现相似；此时取活组织进行组织病理学检查（包括HE染色、银染色及免疫组织化学法）可发现典型的类癌细胞即可确诊；为提高活检阳性率应注意取活组织最好选在凹陷、红斑及溃疡处，且要深取、组织块大、块数要多；国内徐惠锦etal[17]将胃类癌内镜下直观所见归纳为三点：（1）息肉样改变，尤其是圆型广基无蒂息肉样隆起或黏膜皱壁桥，肿物表面呈红色或黄粉红色外观，中央可见不规则红斑凹陷，放大内镜检查表面血管丰富；（2）平滑肌瘤择改变，呈境界清楚的黏膜下病变，黏膜多无破坏，但中心部常有溃疡；（3）癌样病变，常见为边缘呈堤状隆起的癌样局限性溃疡，隆起之边缘整齐锐利界限清楚且局限；这种分型也需要病理组织病理学检查最后才可确诊.
4.2.4同位素扫描Lambertsetal[18,19]用I123-octrertide放射性核素影象检查，可以清楚的显示原发性类癌和未被发现的转移播散类癌的图像；他还用同位素标定的生长抑素，采用常规扫描法可检出类癌肿瘤的存在及其部位；这些对胃类癌的诊断均有一定作用.
至于超声内镜、CT扫描等只能对已确诊的胃类癌并准备手术者进行术前检查，协助医师手术前做出肿瘤TNM分期，以利于手术方案的制定.
5胃类癌的治疗
5.1手术治疗可分为二种，其一是对癌灶直径<1cm者可行局部切除，最好做包括病灶在内的胃次全切除术；其二是对癌灶>2cm以上者，视病灶大小做胃大部切除术，同时进行与胃癌手术治疗时相同的根治手术.无论采取哪一种手术，都必须对肝脏进行探查，一旦发现肝内有转移时，应视其情况同时将肝转移灶切除或肝叶切除，以提高手术疗效并防止或减少类癌危象（Crisis）发生十分重要.对不能进行上述手术者，有人主张做肝动脉栓塞术；上述各种手术都应在Somatostantin阻断期进行，其目的也是防止或减少因手术刺激引起的类癌危象.
图1（PDF）胃类癌诊疗示意图
5.2非手术治疗包括：抗癌化疗：以链氮霉素（ST2）加5-FU联合化疗较好，其有效率可达66%，联合化疗多用于症状明显（特别是出现类癌综合征中心脏受累者）,尿中5-羟吲哚乙酸在150mg/24h以上者；干扰素：可用a-干扰素3000-5000ku次/d，用一段时间（视病情而定）后其有效率可达40%；生长抑素衍生物治疗：多数学者主张用octreotide,从小剂量―100-200mg开始，2次/d，以后逐渐加大剂量至1500mg/d，其对85%具有腹泻者有效；其他对症药物：控制皮肤潮红发作可用苯苄胺,150mg/d，控制腹泻还可用对氯苯丙胺酸3-4g/d（不超过1mo）,出现类癌综合征时可用生长抑素人工合成物SM201-995,50mg,皮下注射可立即使症状消除,于化疗、麻醉时为预防类癌危象发生,可在手术前24h给SM201-995150-200mg皮下注射,对病情重者可增加用量至250-500mg皮下注射,如发生危象应立即静点SM201-995100-250mg；1995年Gilliganetal[20]提出的有关胃类癌的诊疗模式图，可供参放，见图1.
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