药源性粒细胞减少症与粒细胞缺乏症研究现状

【关键词】粒细胞缺乏症

药物不良反应，自十九世纪磺胺药问世以来一直为医学界所关注。药源性血液病约占药物不良反应的10%，药物相关死亡病例数的40%。据WHO药物反应国际监督调查研究中心收集的主要药源性血液病中，粒细胞减少与缺乏约占40%左右[1]。近年来，药源性粒细胞减少症和粒细胞缺乏症世界各国呈历年递增的趋势。临床上外周血中性粒细胞持续<2×109/L，称为粒细胞减少症（granulocytopenia）,<0.5×109/L，称为粒细胞缺乏症（agranulocytosis）。根据发病机制的不同，分预期性反应和非预期性反应两大类。本文就国内近年来报道的引起粒细胞减少和缺乏的药物及其致病机制、诊断与治疗情况作一综述。

1预期性反应致粒细胞减少和缺乏的常见药物

1.1化疗药物[2，10～13]各种癌肿的化疗药物均可抑制骨髓的正常造血，由于粒细胞在血液中的半寿期最短，所以骨髓造血受到抑制后，血象异常表现最早的是粒细胞减少。常在化疗的5～12d后出现粒细胞减少或缺乏。常用的化疗药物有：5-Fu、CTX、IFO、DDP、MTX、MMC、ADM、VP-16、HCPT等。当出现粒细胞缺乏时如不及时处理，可引起患者严重感染而死亡，感染一直是肿瘤患者死亡的主要原因之一。程伏林等[2]报告，17.1%化疗的肿瘤患者出现粒细胞缺乏。

1.2干扰素（interferon）干扰素具有抗病毒、抗肿瘤及免疫调节作用[3]。现临床上已广泛应于治疗病毒感染、肿瘤及一些其他疾病。干扰素的副作用主要有[4～6]：流感样反应（使用后的2～3d），如发热、不适、寒战及头、关节、肌肉痛等；血液学不良反应；肝功能异常；中枢神经系统中毒等。

干扰素的血液学不良反应有白细胞减少（包括中性粒细胞减少和淋巴细胞减少），血小板减少和贫血，以前两者多见。干扰素引起粒细胞减少的主要机制：是可逆地抑制骨髓造血功能（抑制粒系晚期前体细胞的增殖）及可逆性地阻断粒细胞从骨髓释放，另外可能还有粒细胞凋亡的增强。使用干扰素的前两周，白细胞常迅速减少，用药一周白细胞可减少至40%～60%，而后趋于稳定。也有使用干扰素导致粒细胞缺乏症的报告[7]。

2非预期性反应致粒细胞减少和缺乏的药物

非预期性反应致粒细胞减少和缺乏，是指特定药物在不同患者中，通过不同的机制，引起外周血中性粒细胞数选择性减少或缺乏为特征的血液学超敏反应。患者对所用药物产生了特应性反应，往往无法预测。多数于用药2～3周内起病，短者数小时，甚至偶有服药后即刻起病者。

2.1致病药物近年来国内有关杂志文章报告的药物有：

2.1.1抗甲状腺药[8]他巴唑、丙基硫氧嘧啶、甲基硫氧嘧啶、硫氧嘧啶、甲亢平等。前两种药物是被广泛使用的有效抗甲状腺药物（ATD）。蒋晓真等报告，十年中共收治的380例Graves患者服用ATD期间，发生粒细胞缺乏26例，占6.84%。

2.1.2抗精神病药[9]氯氮平、氯丙嗪、奋乃静、泰尔登、三氟拉嗪、氟哌啶嗪等，其中氯氮平引起粒细胞缺乏症的发生率最高，达2%左右[9]。

2.1.3解热镇痛药[10～13]安乃近、消炎痛、安痛定、速效伤风胶囊、阿司匹林、氨基比林、安替比林、感冒清、复方感冒灵等。其中以前四种解热镇痛药导致的粒细胞缺乏症占多数。该类药临床上应用广泛且滥用现象严重，因而引起的粒细胞减少及缺乏值得关注。

2.1.4抗生素及其他抗菌药物[10～13]氯霉素、β-内酰胺类抗生素的氨苄青霉素和头孢霉素类、万古霉素、阿奇霉素、磷霉素、氟哌酸等；磺胺类药：复方新诺明、磺胺吡啶等；抗结核药：异烟肼、利福平、链霉素等。

2.1.5H2受体阻滞剂：西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉唑[14]等；心血管病药[10～13]：卡托普利、心得安等；抗病毒药物[16]：阿昔洛韦、双脱氧肌苷、磷甲酸钠、更昔洛韦、三氮唑核苷、利巴韦林等；其它[10～13]：苯妥英钠、普鲁卡因胺、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、卡马西平、扑而敏、波立维等。

2.2致病机制非预期性反应致粒细胞减少药物的致病机制，现在尚未完全明了。为什么同样的药物及剂量使一些患者会发生粒细胞缺乏或减少，而另一些患者就不会发生？可能与以下因素有关[1]：①遗传因素不同，如冬眠灵对白种人有选择性的毒性作用；②药物动力学的差异；③骨髓参与药物生物体内转化的酶系统伴有某种先天性或后天性的异常；④患者的营养状况、内分泌状态的差异等。其发病机制一般认为有以下三种：①免疫机制：分为半抗原型、抗原抗体复合物型、蛋白载体型、自身抗体型。以上各型中的抗体，除可破坏各阶段粒细胞外，还可抑制CFU―C的增殖。②骨髓抑制：又称骨髓中毒学说，药物及其代谢产物直接抑制CFU―C的增殖。③混合机制：某些药物导致的粒细胞缺乏症，常为免疫机制和对骨髓抑制联合作用的结果。