妇科肿瘤病理中的一些难题

　　1　缪勒腺肉瘤（mullerianadenosarcoma）

　　缪勒（中胚叶）混合瘤的特征为既具有上皮又具有间质性肿瘤成分，其中腺纤维瘤（adenofibroma）中无论上皮还是间质成分均为良性，腺肉瘤（mullerianadenosarcoma）具良性上皮成分而间质成分为恶性，癌纤维瘤（carcinofibroma）为上皮成分恶性而间质成分良性，恶性缪勒混合瘤（malignantmullerianmixedtumor）的上皮和间质成分均为恶性。

　　缪勒腺肉瘤和腺纤维瘤一样，典型者发生于绝经后妇女（平均57岁，中位年龄62岁），然而与恶性中胚叶混合瘤不同，约有近30％病人为绝经前病人，其中包括少数年轻病人。最常见的临床表现为阴道不规则流血，伴或不伴盆腔或腹部疼痛。有几例腺肉瘤发生于有卵泡膜细胞瘤或使用外源性雌激素的病人，提示无对抗的雌激素在这些病例中可能有致病作用〔1〕。查体发现大多数病例子宫增大和（或）不规则，约半数病例肿瘤从子宫颈外口突出。

　　1.1　眼观　典型者呈息肉样，有时呈乳头状，但蒂一般较宽。肿瘤或充满子宫腔，或脱垂出子宫颈外口，也有的起源于子宫颈，罕见者腺肉瘤可局限于子宫肌层而不累及子宫内膜。典型者切面为海绵状或多囊性，内有水性或粘液性液体，囊间组织白或淡棕色。

　　1.2　镜检　腺肉瘤的上皮成分为间质中出现规则或不规则的腺样结构，它们常呈囊性扩张。腺体衬多样化的良性缪勒氏上皮，最常见的是核分裂活跃的类似增生性子宫内膜的腺上皮，腺体也可衬子宫颈内膜型粘液上皮、输卵管型纤毛上皮、有核下空泡的分泌型子宫内膜上皮、靴钉样细胞或无特征的上皮。腺体常有灶性鳞状化生或部分腺体完全鳞化。少见的情况下，腺上皮可有不同程度的组织结构和（或）细胞异型性，可类似子宫内膜增殖症甚至原位癌。按定义腺肉瘤中无浸润性癌，但文献中有几例腺肉瘤有小灶性的癌（腺肉瘤-恶性缪勒混合瘤的混合性肿瘤）的报道。腺肉瘤的间质与腺纤维瘤的由纤维母细胞（或子宫内膜间质细胞）组成的良性间质不同，其组织学上是恶性的，类似低度或高度恶性的子宫内膜间质肉瘤，少数可类似纤维肉瘤、平滑肌肉瘤等非特异性肉瘤。通常腺肉瘤中的间质细胞有轻度或中度异型性，常有核分裂象，一般为5～20个/10HPF，特征性形态为间质细胞在腺体周围的细胞密度明显增高，形成‘袖套样’外观，而离腺体远些的间质则为少细胞性且可水肿，或为良性外观的细胞稀疏性纤维组织。在大约25％病例的间质中有异源性成分出现，最常见的是横纹肌母细胞，其次为不成熟的软骨，偶可有骨或骨样基质或脂肪出现。罕见的情况下，可在腺肉瘤的部分区域有纯的高度恶性肉瘤发生。大多数腺肉瘤不浸润肌层，大约25％的病例沿肿瘤推挤性或浸润性边界可见有肌层浸润〔1～3〕。

　　1.3　鉴别诊断　腺肉瘤应与腺纤维瘤鉴别，但二者在组织学上的分界线，目前在文献中尚未令人信服的确立。依据间质富于细胞的程度和细胞异型性并不能明确的区分二者，AFIP提出间质细胞的核分裂数是最可靠的区别标准，他们认为≥4个/10HPF的核分裂象可诊断腺肉瘤〔4〕。然而Scully等观察到核分裂象在腺肉瘤中很难计数，因间质细胞的核分裂象主要出现于围绕腺体周围的间质细胞，而大量的间质是纤维性，其核分裂并不活跃，并发现核分裂象≤3个/10HPF的肿瘤有肌层浸润或复发，因此认为间质富于细胞的混合性肿瘤即使核分裂象罕见（0～1个/10HPF）也应诊断为腺肉瘤，尽管这样情况复发率低于≥4个/10HPF核分裂象的肿瘤〔1〕。其他支持诊断腺肉瘤的组织学特征有肌层浸润、间质细胞显著异形，以及有异源性的间叶成分。

　　腺肉瘤还应与子宫内膜或子宫颈内膜息肉鉴别：腺体周围间质细胞袖套形成和核分裂象增多、间质细胞增生致腺上皮向腺腔内突起、腺体衬多种上皮，以及很少厚壁血管等均支持腺肉瘤的诊断。子宫内膜间质肉瘤虽是一纯肉瘤，但有时其周边部可裹入一些腺体，以致看上去象双相分化而误为腺肉瘤，然而子宫内膜间质肉瘤一般有高度浸润性的边界和广泛的肌层浸润及肌层血管受累，且腺体周围的间质细胞密度虽高但分布较均匀不呈袖套样外观。罕见的情况下，恶性缪勒氏混合瘤可有灶性良性外观的腺体也会误为腺肉瘤，但多取材可发现明显的癌区域。

　　1.4　生物学行为　缪勒腺肉瘤与恶性缪勒混合瘤相比是一种低度恶性潜能的肿瘤，主要表现为约1/3的病人可有阴道或盆腔复发，血源性播散罕见（少于10％），AFIP的病例组中25％的腺肉瘤病人死于肿瘤，其平均存活时间为7年。值得注意的是腺肉瘤是一生长相对较慢的肿瘤，且复发常发生于手术后5年或更长的时间，因此应进行长期随防。

　　2　类似卵巢性索肿瘤的子宫肿瘤（uterinetumorsresemblingovariansexcordtumor）

　　这是一种罕见的子宫肿瘤，特征为组织学上与卵巢性索肿瘤，即粒层细胞瘤和支持睾丸型间质细胞瘤相类似，现又称子宫性索样肿瘤（uterinesexcordliketumor）〔5〕。临床上病人多为中老年妇女，平均年龄49岁，常有阴道不规则流血或无症状，以及查体发现子宫增大。

　　2.1　眼观　肿瘤一般为圆形，境界清楚的肌层肿块，大小不等，最大径3～10cm。有的可为粘膜下肿瘤，有的可为浆膜下肿瘤，有的为肌壁间肿瘤。切面呈黄、灰或浅褐色，通常质较软，肉样或同质性，无平滑肌瘤那样的漩涡状外观。

　　2.2　镜检　肿瘤被子宫平滑肌围绕，常有清楚的推挤性边界。少数情况下肿瘤的边缘可为浸润性，一般浸润不深，但偶也可广泛浸润，仅个别病例中见到血管和淋巴管浸润。瘤细胞的排列多样化类似卵巢性索肿瘤，特别是粒层细胞瘤和支持细胞瘤的上皮型排列，如小管状（有腔或无腔）、相互吻合的小梁状以及滤泡状等。瘤细胞一般小而圆或规则形，胞浆少，有些肿瘤中瘤细胞有中等量嗜伊红性胞浆，罕见的情况下瘤细胞可含空泡状脂质丰富的胞浆。瘤细胞的核一般不大且较规则，常无明显多形性，核仁不清楚，核沟罕见或缺如，核分裂象少（＜2个/10HPF）。间质可稀少或丰富，从中度富于细胞至少细胞或透明变均可，未见间质Leydig细胞和卵泡膜细胞分化，也无黄素化证据〔6，7〕。

　　2.3　起源　由于这类肿瘤与卵巢性索起源的肿瘤组织学上很相似，曾考虑过其是否可能起源异位的卵巢组织，但肿瘤细胞无核沟和典型的Call-Exner小体这些卵巢粒层细胞瘤的特征对之不支持。有时在子宫内膜间质细胞肉瘤中可见到灶性上皮样分化区域，因而提示类似卵巢性索肿瘤的子宫肿瘤可能系子宫内膜间质细胞起源。此外，这类肿瘤中有些瘤细胞排列呈较密集的小梁状与某些上皮样平滑肌瘤（丛状小瘤，plexiformtumorlet）有相似之处，因而有些肿瘤可能为平滑肌起源。有些肿瘤的起微结构研究提示其为平滑肌和（或）子宫内膜间质细胞起源，如有一例肿瘤电镜示上皮型瘤细胞可用平滑肌起源解释，而其他细胞被认为系子宫内膜间质型细胞，因而肿瘤被命名为‘间质肌瘤’（stromomyoma）。最近有报道免疫组化该肿瘤的瘤细胞可呈α-抑制素阳性，提示有真性性索分化〔8〕。

　　2.4　鉴别诊断　要考虑与支持细胞样子宫内膜腺癌、上皮样平滑肌瘤、腺瘤样瘤、罕见的子宫Brenner瘤以及转移癌等区别。支持细胞样子宫内膜癌（sertoliformendometroidadenocarcinomaoftheendometrium）是一种较少见的子宫内膜腺癌类型，其分化较好，癌细胞大小较一致，排列呈有管腔或实性的小管状结构，与支持细胞瘤中的支持细胞小管颇相似，但多取材和多切片可找到较典型的腺癌区域，且巨检肿瘤累及子宫内膜〔9〕。上皮样平滑肌瘤的瘤细胞多弥散排列，瘤细胞胞浆丰富而红染或透明。腺瘤样瘤细胞内常有较大的空泡。子宫Brenner瘤的瘤细胞不仅胞浆较丰富而且聚成上皮巢样片块。子宫转移性癌的癌细胞排列可与类似卵巢性索肿瘤的子宫肿瘤的瘤细胞排列方式相似，但癌细胞异型性明显大于类似卵巢性索肿瘤的子宫肿瘤的瘤细胞。

　　3　粘液样平滑肌肉瘤（myxoidleiomyosarcoma）

　　粘液样平滑肌肉瘤是一种罕见的子宫平滑肌肉瘤，典型者肿瘤位于子宫肌层内，也可在阔韧带内，但似乎来自子宫外肌层。临床表现与一般的子宫平滑肌肉瘤相似，病人年龄47～68岁，平均58岁。该瘤手术后复发和转移率均相当高。

　　3.1　眼观　肿瘤直径从5～16cm不等，切面呈明显的胶冻样，边界似乎清楚。

　　3.2　镜检　粘液样平滑肌肉瘤对周围的子宫平滑肌组织有不规则的舌状浸润，有时甚至可扩展进入大的静脉腔。肿瘤的特征是呈粘液样外观，肿瘤大部分由少细胞的粘液样基质组成。HE染色呈淡嗜碱性或嗜伊红染，PAS染色呈弱阳性，Alcian蓝和胶性铁染色呈强阳性，用透明质酸前处理并不能将胶性铁染色物质除去。大多数瘤细胞胞浆稀少，核卵圆形、梭形或星形，核异型性通常不大，核仁不明显，核分裂象少（0～2个/10HPF）。局部瘤细胞可有轻至中度多形性，偶可见多核瘤巨细胞。瘤细胞在粘液样间质中可均匀分布或排列呈细的束状，或围绕充满粘液样物质的腔。通常可找到结构和细胞学均较明确的平滑肌分化灶，有时在明显粘液样的肿瘤中可见明显的这种非粘液样灶，在这些区域中核分裂明显高于粘液样区域，而与一般的子宫平滑肌肉瘤相似。电镜示瘤细胞有典型的平滑肌分化，如形成基层（basallamina）、致密斑和泡饮小泡等。复发肿瘤中核分裂数量和形态学特征一般与原发肿瘤往往相似，偶也可见较多核分裂象。

　　3.3　鉴别诊断　主要需与有粘液样变性的平滑肌瘤和侵袭性血管粘液瘤区别，前者镜检肿瘤境界清楚，不浸润周围平滑肌组织，后者有特征性的薄壁血管，瘤呈星芒状〔10，11〕。

　　4　子宫不典型息肉样腺肌瘤（atypicalpolypoidadenomyomaoftheuterus）

　　该病变由Mazur（1981）首先报道，病人多为绝经前妇女，平均年龄39岁，通常为40～60岁，少数病例发生于Turner综合征病人，个别病例有长期使用雌激素治疗史，临床表现常为异常阴道流血。典型者肿瘤位于子宫下段，少数可位于子宫颈和子宫底部，通常为单发性。

　　4.1　眼观　肿瘤常小于2cm，质较硬，实性，黄棕色或灰白色，表面分叶状或瘤结样，通常有蒂或广基，与其下的子宫肌层分界清楚。〔12〕。

　　4.2　镜检　组织学上病变内含不规则分布的子宫内膜腺体，腺体有一定的结构异型性，如腺体密集、出芽、分枝、腺体大小形状不规则，罕见的情况可见筛状结构。细胞也有一定的异型性，如核增大、核膜不规则、核仁明显、核极性消失、核分裂象增多以及胞浆嗜酸性等。局灶性的腺体异形可达原位癌程度。90％的病例有鳞化，且相当广泛而使腺腔闭塞，少见的情况鳞化灶可有角化现象和中央坏死，罕见的情况可存在其他类型的腺体化生。间质主要由纵横交错的富于细胞的平滑肌束组成，典型者平滑肌为良性外观，少数病例中间质平滑肌可有轻至中度的异型性，核分裂象一般少于2个/10HPF。在刮宫标本中肿瘤碎片与增生期或分泌期宫内膜混杂在一起，会给诊断带来困难。临床随访表明该瘤无恶性生物学行为的证据〔12，13〕。

　　4.3　鉴别诊断　重要的是不要将本病误诊为子宫恶性肿瘤，不要因腺体有一定的异型性而诊断本病为腺癌或腺棘癌。在刮宫标本中见到的常是该病变的碎片，因而见到不典型的腺体被平滑肌围绕，有时会误诊为腺癌或腺棘癌，其腺体并无明显的恶性特征，而腺体周围的平滑肌较子宫肌层富于细胞，排列乱些，且可有核分裂象。如不典型息肉样腺肌瘤的平滑肌性间质核分裂活跃，则又可被误诊为缪勒腺肉瘤。须知在腺肉瘤中间质常更富于细胞，一般没有平滑肌成分，腺体则多略扩张而呈小囊样，无论是组织结构还是细胞异型性小于不典型息肉样腺肌瘤。至于恶性缪勒混合瘤则上皮和间质均为恶性成分，因而异型性也均大于不典型息肉样腺肌瘤的上皮和间质的异型性。

　　5　卵巢肝样卵黄囊瘤（hepatoidyolksactumorfotheovary）

　　卵巢肝样卵黄囊瘤又称卵巢内胚窦瘤有肝样分化，指肿瘤细胞形态和排列类似肝细胞癌。病人血AFP也升高，而肿瘤切除后则下降。卵黄囊瘤或内胚窦瘤属向胚外分化的生殖细胞肿瘤，但在人胚胎早期卵黄囊与原肠直接连续，因而原肠常被视为第二卵黄囊泡（secondaryyalksacvesicle）。多泡卵黄囊瘤型的卵黄瘤被解释为复制了第一卵黄囊转化为第二卵黄囊，换言之肿瘤有原肠的早期分化。电镜研究证实卵黄囊瘤内有类似未分化肠细胞、潘氏细胞、胃的壁细胞和肝细胞等细胞存在，这说明卵黄囊瘤不仅是向胚外分化，也可有较明确的胚胎分化。因而，在卵黄囊中见到一些腺样分化并非少见，出现肝样细胞也不奇怪。

　　病人多年轻，平均年龄22岁（7～54岁）。最常见的临床表现为腹部增大和疼痛，少数病例有多毛，少数有46XY核型的性腺发育不良。凡检测AFP者，血AFP均升高。部分病人手术时已有网膜转移，个别病人有肝转移。

　　5.1　眼观　肿瘤直径8～19cm，主要为实性，切面有广泛的出血和坏死。

　　5.2　镜检　肿瘤主要为实性，由胞浆丰富而嗜酸性的肝样细胞组成宽带状和片巢状结构，其间为纤维间质。这些细胞呈多边形，胞界清楚，核圆有一明显的核仁，核分裂象常见，胞浆强嗜酸性且丰富，其内常有PAS阳性的透明小滴。在某些区域可见到这些实性成分中散布大小和形状不一且其内充满伊红染液体的园形空隙，以致呈蜂巢状。有1例中实性成分与多泡卵囊型卵黄囊瘤的卵黄囊泡结构自然地混合在一起。肿瘤中未见内胚窦瘤的S-D小体，也无合体滋养细胞，但偶可见到腺样结构〔14〕。

　　5.3　鉴别诊断　需与肝细胞癌转移到卵巢以及卵巢原发性肝样癌（hepatoidcarcinomaoftheovary）区别。肝细胞癌是一经常广泛转移的恶性肿瘤，转移到卵巢虽有报道，但却少得出奇，当15年前肝样卵黄囊瘤开始被报道时，Scully等大量复习文献并咨询几位肝肿瘤权威竟未发现一例肝癌转移到卵巢的报道。近年才有少数病例报道，肝细胞癌转移到卵巢时，肝内有明显病灶，卵巢转移灶为单纯肝细胞癌，无卵黄囊瘤成分也不伴其他生殖细胞肿瘤或性腺发育异常。卵巢原发性肝样癌病人平均年龄为63岁（42～78岁），无性腺发育不良和生殖细胞肿瘤，也无卵黄囊瘤成分，肿瘤细胞不象肝样卵黄囊瘤那样较一致，常有瘤巨细胞和奇异细胞，瘤组织中罕见腺样结构〔15〕。

　　卵黄囊瘤或内胚窦瘤中找到灶性肝细胞分化远较肝样卵黄囊瘤多得多，而且内胚窦瘤中有灶性腺样结构也并不少见。近年Clement和Scully报道的子宫内膜样变异型卵巢卵黄囊瘤（endometrioid-likevariantofovarianyolksactumor）就是腺样结构突出且类似子宫内膜腺癌的卵黄囊瘤，在鉴别诊断中特别要注意与卵巢子宫内膜样癌区别，病人年龄较轻，AFP升高，肿瘤中有网状或多泡卵黄囊瘤成分是其特点。

　　6　卵巢幼年型粒层细胞瘤（juvenilegranulosacelltumoroftheovary）

　　大约5％的粒层细胞瘤发生于青春期前，其中90％具有与成人发生的粒层细胞瘤不同的组织学特征，因而现将这类粒层细胞瘤称之为幼年型粒层细胞瘤。虽然绝大多数具良性生物学行为，但由于主要由较不成熟的细胞组成，可被误诊为恶性肿瘤，而使这些年轻的女童、女少年或女青年受到不必要的过度治疗。

　　在Young和Scully所报道的125例中，病人44％发生于10岁以内，34％为11～20岁，19％为21～30岁，仅3％发生于30岁以后。82％的病人为青春期前，并有性早熟表现，极少数病人有Ollier病（多发性内生性软骨瘤）或Maffucci综合征（Ollier病加血管瘤）。青春期后病人主要表现为月经紊乱。手术时发现仅3％为双侧性。

　　6.1　眼观　肿瘤直径3～32cm（平均12.5cm），通常为实性或部分实性部分囊性，囊内充有血液。少数肿瘤可主要为薄壁囊肿。切面肿瘤组织为灰白色、奶黄色或黄色，偶可有大的出血和坏死区，以致肉眼看上去象恶性肿瘤。

　　6.2　镜检　幼年型粒层细胞瘤的肿瘤组织低倍镜下常略呈结节状外观，瘤细胞呈弥漫分布，可为实性片状排列，但其中常夹杂不成熟性滤泡结构。不成熟滤泡与成熟滤泡相比，其大小不一，形状不规则，壁由卵泡膜细胞和粒层细胞组成，腔内有嗜酸性或嗜碱性液状物质且粘液卡红染色一般阳性。幼年型粒层细胞的粒层细胞和卵泡膜细胞均不成熟，特别是粒层细胞。这些瘤细胞往往核较深染，圆形，一般无核沟，核分裂象多且可为病理性核分裂象。瘤细胞常黄素化，表现为胞浆丰富，嗜酸性或透明，或空泡化，脂肪染色阳性。

　　虽然幼年型粒层细胞瘤的组织学与成人型相比似较恶性，但随访结果表明其治愈率很高，87％均存活且无病，仅少数病人死于肿瘤。预后与肿瘤的临床分期、是否破裂有关，而且临床恶性的肿瘤体积一般较大，核分裂象较多且核异形较明显，但当肿瘤为Iai和Ibi期时则与这些因素无甚关联〔16，17〕。

　　7　卵巢伴高血钙的小细胞癌（smallcellcarcinomaassociatedwithhypercalcemiaoftheovary）